61478-26-0 BOC-L-羟脯氨醇

危险性质：否

化学合成

化学合成

合成路线 1（1. 合成：61478-26-0）

产率：100% 合成条件：With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at -16℃; for 3.50 h; Inert atmosphere 实验步骤：在-16℃的氩气氛下，向搅拌的2-甲基（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-1-二羧酸1-叔丁酯（5.0g，20.41mmol）的THF（100mL）溶液中搅拌在5mm内逐滴加入LiAlH 4（1M的THF溶液，21mL，21mmol）。形成沉淀物，通过加入THF（50mL）将其破碎。将反应混合物搅拌3.5小时，在此期间将温度升温至0℃。通过加入EtOAc（5mL）淬灭反应，并搅拌30mm。小心加入过量的罗谢尔盐溶液（100mL），将反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。通过用CH 2 Cl 2（100mL）萃取两次分离产物，并将合并的有机部分经MgSO 4干燥，过滤并通过真空蒸发除去溶剂。通过柱色谱法纯化，10％MeOH / CH 2 Cl 2，以定量收率得到中间体19。 1H NMR（300MHz，DMSO-d5）0H。 4.82（br 5,1H），4.64（br d，J = 5.5 Hz，1 H），4.20（sxt，J = 4.2 Hz，1 H），3.75（brs，1 H），3.16-3.50（m， 4 H），1.85-2.02（m，1H），1.80（br 5,1H），1.39（5,9H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2017/29521, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 37 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 9, p. 2787 - 2797 [3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 5, # 1, p. 56 - 60 [4] Patent: US2014/256016, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0024; 0025 [5] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1989, vol. 28, # 1-11, p. 294 - 296 [6] Patent: WO2009/137503, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [7] Patent: US2017/749, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0570 [8] Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 15, p. 5169 - 5173 [9] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 39, p. 5345 - 5347 [10] Patent: WO2016/73623, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0127 [11] Synthesis, 1990, vol. 1, # 10, p. 925 - 930 [12] Tetrahedron Asymmetry, 2007, vol. 18, # 11, p. 1308 - 1312 [13] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 64, p. 562 - 578 [14] Patent: US2017/95570, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0719; 0720 [15] Patent: WO2018/31662, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 129; 130 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 15, p. 4130 - 4133 [17] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 21, p. 5738 - 5740 [18] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 18, p. 5296 - 5300 [19] Patent: US2014/179680, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0779 [20] Patent: WO2015/6740, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 97; 98 [21] Patent: WO2018/119444, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 112; 237; 238

合成路线 2（2. 合成：61478-26-0）

产率：96% 合成条件：Stage #1: With borane-THF In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 4.25 h; Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran at 20℃; for 62 h; 实验步骤：将54mL（54.0mmol）硼烷-THF络合物滴加到5.0g（21.62mmol）1-叔丁基（2S，4R）-4-羟基 - 吡咯烷-1的溶液中，冷却至0℃， 在25mL无水THF中的2-二羧酸酯，将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟，然后在室温下搅拌4小时。 在加入用60mL MeOH冷却的同时，将混合物在室温下再搅拌62小时，然后在真空中蒸发。 获得的残余物通过色谱法（硅胶，EtOAc / MeOH19：1）纯化。 产量：4.53g（理论值的96％）C10H19NO4（M = 217.262）计算值：molpeak（M + H）+：218实测值：molpeak（M + H）+：218 Rf值：0.50（硅胶，EtOAc / MeOH 19）：1） 参考文献：

• [1] Patent: US2005/239826, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 27 [2] Patent: WO2005/103031, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 70-71 [3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 127, p. 757 - 770 [4] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1989, vol. 28, # 1-11, p. 294 - 296 [5] Synthesis, 1990, vol. 1, # 10, p. 925 - 930 [6] Patent: US2007/66626, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22 [7] Patent: WO2017/17630, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68 [8] European Journal of Organic Chemistry, 2004, # 21, p. 4492 - 4502 [9] Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, # 10, p. 3923 - 3931 [10] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 9, p. 2787 - 2797 [11] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 10, p. 969 - 973 [12] Patent: US2017/749, 2017, A1

合成路线 3（3. 合成：61478-26-0）

产率：78% 合成条件：Stage #1: With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 2 h; Stage #2: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In 1,2-dimethoxyethane at -20℃; for 0.50 h; Stage #3: With sodium tetrahydroborate In water at -20℃; for 0.50 h; 实验步骤：将碳酸二叔丁酯（15.8g，72.4mmol）溶解在THF（40mL）中，市售（2S，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（10.0g，76.0mmol）和10％钠。加入碳酸盐水溶液（80mL）。将混合物在室温下搅拌24小时。减压除去有机溶剂，并用乙酸乙酯洗涤。通过向水层中加入1mol / L盐酸将pH调节至3后，将混合物用乙酸乙酯萃取一次。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物溶于2,2-二甲氧基乙烷（70mL）中，并冷却至-20℃。然后，加入氯甲酸异丁酯（9.51mL，72.4mmol）和N-甲基吗啉（7.96mL，72.4mmol），并将混合物在-20℃下搅拌30分钟。过滤除去沉淀后，将滤液冷却至20℃，加入硼氢化钠（2.74g，72.4mmol）水溶液（60mL）。将混合物在-20℃下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，然后，在加入1mol / L氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱（乙酸乙酯）纯化，得到（2S，4R）-4-羟基-2-（羟甲基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（12.3g，78％）。 ESI-MS：m / z 118 [M-Boc + H] +。 1H-NMR（CDCl3,80℃）δ（ppm）：1.43（s，9H），1.66（br m，1H），2.01（m，1H），3.33-3.73（m，5H），4.14（m， 1H），4.35（br m，1H），5.25（br d，J = 6.5 Hz，1H） 参考文献：

• [1] Patent: EP2708540, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0305-0306