79350-37-1 头孢克肟

WGK Germany:3；F:10-23；海关编码:38210000；毒性:LD50 oral in rat: > 10gm/kg

• 头孢菌素类抗生素：头孢克肟属于第三代口服头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对链球菌属（肠球菌除外）、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌等多种革兰氏阳性菌和阴性菌有抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。分散片剂型服用方便、崩解迅速、吸收快、生物利用度高。
• 临床应用：用于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染（肺炎、扁桃体炎等）、泌尿生殖道感染（淋球菌性尿道炎、肾盂肾炎等）、腹内感染（胆囊炎、胆管炎等）、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎等。
• 药物相互作用：与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用；阿司匹林可能升高其血药浓度；与氨基糖苷类、其它头孢菌素、呋塞米等合用增加肾毒性；与氯霉素可能拮抗；丙磺舒延长其排泄并升高血药浓度。
• 注意事项：对头孢菌素类过敏者禁用；对青霉素类过敏者慎用；孕妇、哺乳期妇女、早产儿、新生儿慎用；严重肝肾功能障碍者慎用；高度过敏性体质慎用；高龄、体弱患者慎用。

医药

路线1：以7-ACA为原料

1. 7-ACA(18.7g，67mmol)悬浮于120ml水和120ml甲醇混合溶液，-20℃滴加氢氧化钠(5.5g，142mmol)水溶液，-10～-20℃搅拌25min，浓盐酸中和至pH7.5；15℃加入水杨醛(10.7g，87.6mmol)搅拌1h；加入二苯基重氮甲烷(15.7g，80.9mmol)乙酸乙酯溶液搅拌1h，反应中用1mol/L盐酸保持pH4.0～4.5；乙酸乙酯提取，盐水洗，减压浓缩，石油醚浸渍得化合物(I)29.6g，收率78.1%，熔点97～98.5℃(分解)。
2. 化合物(I)(1.01g，2mmol)溶于10ml二氯甲烷，-30℃加入五氯化磷(0.46g，2.2mmol)和吡啶(0.176g，2.2mmol)，-20～-30℃搅拌1h；倾入冰水，分有机层，盐水洗，干燥，减压浓缩得化合物(Ⅱ)0.9g，收率85.7%，熔点180.5～182.0℃。
3. 化合物(Ⅱ)(4.0g，7.6mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，冷却搅拌下加入三苯膦(2.2g，8.4mmol)，室温搅拌2h；倾入250ml异丙醇，过滤沉淀；沉淀溶于二氯甲烷和水，加入36%甲醛水溶液，20%碳酸钠调pH9.0，室温搅拌1h；乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥，减压浓缩得化合物(Ⅲ)3.0g，收率78.9%，熔点180.5～182℃(分解)。
4. 化合物(Ⅲ)(18.96g，38.2mmol)溶于135ml乙酸乙酯和34ml乙醇混合液，室温加入浓盐酸5.7ml，搅拌1.5h；过滤沉淀，乙酸乙酯洗，干燥得化合物(Ⅳ)11.32g，收率69%，熔点172～173℃(分解)。
5. -5～0℃下，二甲基甲酰胺(3.66g，50.1mmol)和四氢呋喃中滴加三氯氧磷(7.7g，50.1mmol)，搅拌30min得Vismeier试剂；冰浴加化合物(V)(13.8g，41.8mmol)搅拌1h得活性溶液；-20℃加入化合物(Ⅳ)(15g，34.9mmol)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(32g，244mol)乙酸乙酯溶液，搅拌30min；乙酸乙酯和水萃取，有机层用5%碳酸氢钠、盐水洗，干燥，减压浓缩，异丙醇浸渍得化合物(Ⅵ)23.1g，收率97.5%。
6. 化合物(Ⅵ)(19.0g，28.0mmol)溶于380ml甲醇，室温加入浓盐酸(11.6g，112mmol)搅拌1h；5%碳酸氢钠中和，减压浓缩；剩余物溶于乙酸乙酯，盐水洗，干燥，减压浓缩，异丙醇浸渍得化合物(Ⅶ)15.3g，收率84.1%。
7. 化合物(Ⅶ)(15.0g，23mmol)溶于15ml苯甲醚，冰浴加60ml三氟乙酸，室温搅拌80min；滴加至600ml异丙醇，过滤沉淀；溶于5%碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯洗；5%盐酸调pH6.0，大孔非离子吸收树脂(Diaion HP-20)柱层析，水洗脱；冷却下10%盐酸调pH2.3，过滤沉淀，干燥得头孢克肟3.55g，收率34.1%。

路线2：以脱乙酰头孢菌素C为原料

1. 脱乙酰头孢菌素C钠盐(118.6g，0.3mol)溶于1.0L水和0.6L丙酮，10～15℃加入苯甲酰氯(42.1g，0.3mol)，加时用20%碳酸钠保持pH6.5～7.5；加毕10～15℃搅拌1h；减压蒸去丙酮，水溶液用乙酸乙酯洗；加300ml乙酸乙酯和重氮二苯甲烷(135.8g，0.75mol)乙酸乙酯溶液，浓盐酸调pH3.5，室温搅拌1.5h；再调pH2.5，分有机层，盐水洗，干燥，减压浓缩；剩余物溶于丙酮，加异丙醚得化合物(Ⅷ)224.8g，收率92.5%。
2. 化合物(Ⅷ)(100g，0.123mol)溶于600ml二氯甲烷，-30℃加入五氯化磷(25.6g，0.123mol)和吡啶(9.8g，0.123mol)，-20～10℃搅拌1h；倾入二氯甲烷和水混合液，分二氯甲烷层，盐水洗，干燥，减压浓缩；异丙醚浸渍得化合物(Ⅸ)114.5g，收率98%。
3. 化合物(Ⅸ)(102g，0.123mol)溶于300ml二甲基甲酰胺，35℃加入碘化钠(18.4g，0.123mol)搅拌30min；加三苯膦(48.5g，0.185mol)，35～38℃搅拌1h；减压浓缩至2/3体积，滴加至异丙醇；过滤沉淀，异丙醚洗，干燥；减压浓缩，剩余固体溶于二氯甲烷，25℃加36%甲醛搅拌2h，20%碳酸钠保持pH9.0；反应后10%盐酸调pH5.0；分有机层，盐水洗，减压蒸发；乙酸乙酯浸渍得化合物(X)63.5g，收率75.8%。
4. 5℃下，五氯化磷(15.5g，74.4mmol)二氯甲烷溶液加吡啶(5.9g，74.4mmol)搅拌20min；加化合物(X)搅拌2h，冷至-40℃，加冷至-40℃的甲醇；1h内升至20℃；减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯和水浸渍；过滤沉淀，异丙醇、异丙醚洗得化合物(Ⅳ)8.4g，收率79.0%。
5. 化合物(Ⅳ)按路线1后续步骤反应得到头孢克肟。