化学合成
化学合成
路线1：基于化合物7与化合物13的Sonogashira偶联反应
- 步骤：将化合物13（17.6g）、碳酸钠（23.0g）和氢氧化钠（3.0g）在甲苯（200mL）中悬浮，减压（约800mbar）下100-105℃搅拌6-10小时，反应中用新鲜甲苯替换蒸馏出的甲苯以保持体积恒定；反应完全后冷却至50℃，减压蒸出一半甲苯，加入MeTHF（120mL）和水（120mL），分层后除去水层，有机层过滤、洗涤、浓缩至干，残余物溶于150mL MeTHF；将该溶液加入到化合物7（36.0g）、碘化铜(I)（334mg）、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物（557mg）、三苯基膦（414mg）和三乙胺（25.5mL）的MeTHF（145mL）热溶液（70-75℃）中，70-75℃搅拌14小时；冷却至30℃，用水（150mL）和25%氢氧化铵水溶液（30mL）处理，分层后有机层用相同混合液洗涤两次，再用水洗涤三次，过滤后滤液加正三丁基膦（1.0mL），蒸出MeTHF并用乙醇（500mL）替换，回流2小时后冷却过夜，过滤、洗涤、干燥得产物。
- 条件：Stage1：甲苯，100-105℃，减压（800mbar）；Stage2：MeTHF，70-75℃，催化剂为碘化铜(I)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、三苯基膦，碱为三乙胺。
- 收率：83%（基于化合物7）。
- 产物：红色晶体，纯度99.5%（HPLC面积百分比），含量99.0%（HPLC w/w百分比）。
- 参考文献：Patent: US2013/85278, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0160; 0161
路线2：基于化合物7与5-乙炔基吡啶-2-基胺的偶联反应
- 步骤：将化合物7（36.0g）、碘化铜(I)（334mg）、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物（557mg）、三苯基膦（414mg）和三乙胺（25.5mL）溶于MeTHF（145mL），加热至70-75℃；加入1.1当量的5-乙炔基吡啶-2-基胺（化合物9）的MeTHF溶液，70-75℃搅拌5-10小时；冷却至30℃，用水（150mL）和25%氢氧化铵水溶液（30mL）处理，分层后有机层用相同混合液洗涤两次，再用水洗涤三次，过滤后滤液加正三丁基膦（1.0mL），蒸出MeTHF并用异丙醇（500mL）替换，回流2小时后冷却过夜，过滤、洗涤、干燥得产物。
- 条件：MeTHF，70-75℃，催化剂为碘化铜(I)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、三苯基膦，碱为三乙胺。
- 收率：84%（基于化合物7）。
- 产物：红色晶体，纯度99.7%（HPLC面积百分比）。
- 参考文献：Patent: US2013/85278, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0120; 0121
