905854-02-6 (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮

中文名称: (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
英文名称: (3R,4R)-3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione
CAS号
分子式: C₂₃H₁₉N₃O₂
分子量: 369.42
更新日期: 2026-06-23

名称和标识

中文名: (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
英文名: (3R,4R)-3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione
CAS号: 905854-02-6
分子式: C23H19N3O2
分子量: 369.42
中文别名: (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉)-4-(1H-吲哚)-2,5-吡咯烷二酮; 替凡替尼; 替凡替尼 (ARQ 197); 化合物TIVANTINIB
英文别名: 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrolidine-2,5-dione; (-)-3(R),4(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione; (3R,4R)-3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidinedione; Tivantinib; ARQ 197; ARQ-197; ARQ197; (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione

物化属性

BBB渗透剂: Yes
Brenk: 1.0 alert
CYP1A2抑制剂: Yes
CYP2C19抑制剂: Yes
CYP2C9抑制剂: Yes
CYP2D6抑制剂: Yes
CYP3A4抑制剂: Yes
Consensus Log P o/w: 3.01
Egan: 0.0
Fraction Csp3: 0.22
GI吸收: High
Leadlikeness: 1.0
Lipinski: 0.0
Log S (Ali): -3.94
Log S (ESOL): -4.29
Log S (SILICOS-IT): -7.12
LogP: 3.26
MLOGP: 2.87
Muegge: 0.0
P-糖蛋白底物: Yes
PAINS: 0.0 alert
PSA: 66.89 Å²
SILICOS-IT LogP: 4.07
Veber: 0.0
WLOGP: 3.21
XLogP3: 2.88
iLOGP: 2.0
储存条件: -20℃
可旋转键数量: 2
合成可及性: 3.56
外观: 淡棕色至棕色固体，浅橙色
密度: 1.5±0.1 g/cm³
折射率: 1.797
摩尔折射率: 111.59
氢键供体数量: 2.0
氢键受体数量: 2.0
沸点: 716.0±60.0 °C (760 mmHg)
溶解度: 0.019 mg/ml；0.0000515 mol/l；可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
生物利用度评分: 0.55
皮肤渗透系数Log K p: -6.51 cm/s
精确质量: 369.147736
芳香重原子数量: 18
蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg (25°C)
酸度系数(pKa): 9.28±0.70 (Predicted)
重原子数量: 28
闪点: 386.8±32.9 °C

生产及用途

用途与制备

Tivantinib (ARQ 197)是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，在无细胞试验中Ki为0.355 μM，对Ron几乎没有作用活性，对EGFR，InsR，PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用；可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡；抑制HGF/c-met诱导的细胞反应，具有抗肿瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖，IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM；处理HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型，肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%；是第一个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。

医药

路线1：(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的手性拆分

产率：>99%ee
合成条件：使用Chiralpak AZ手性色谱柱；流动相为甲醇/乙腈（9：1）；多柱色谱（MCC）拆分外消旋体
实验步骤：将化合物8溶解在二氯甲烷（DCM）中，加入甲醇制备进料溶液；蒸馏去除DCM至残余水平<0.1重量%；将溶液稀释至50mg/mL（甲醇/乙腈9：1），引入色谱系统；通过手性HPLC监测萃余液，收集手性纯度>99%的目标产物；浓缩后结晶得到最终产品
参考文献：
- [1] Patent: WO2006/86484, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57
- [2] Patent: US2011/160242, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 26
- [3] Patent: US2015/328208, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0240-0242

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