70261-81-3 1-甲基-4-(4-硝基苯)哌嗪

路线1：还原胺化法

• 步骤：在1小时内将AcOH（100％）（140mL，2.44mol）加入到含有0-5℃搅拌的NaBH₄（20.0g，0.53mol）和CHCl₃（220mL）的烧瓶中，0-5℃搅拌1.5小时；加入1-甲基哌嗪（28.0mL，0.25mol）和4-甲酰基苯甲酸甲酯（2a）（43.4g，0.26mol）的CHCl₃（60mL）溶液，0-5℃搅拌1小时后室温搅拌12小时；用H₂O（150mL）和Na₂CO₃调pH至8.0-9.0，水相用EtOAc（2×100ml）萃取，合并有机层水洗、干燥、过滤蒸发得产物。
• 收率：99%
• 参考文献：[1] Tetrahedron Letters, 2012, vol.53, #38, p.5056-5058；[2] Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol.49, #4, p.563-567；[3] Zh. Org. Khim., 2013, vol.49, #4, p.580-584；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, #21, p.8801-8815；[5] Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol.47, #10, p.1556-1563

路线2：亲核取代法（K₂CO₃/KI催化）

• 步骤：将4-硝基苄基溴（4.30g，20mmol）溶于40ml乙腈，加入K₂CO₃（5.52g，40mmol）、KI（0.33g，2mmol）和4-甲基哌嗪（2.20g，22mmol）反应；浓缩干燥后加100ml H₂O，乙酸乙酯（150ml×3）萃取，收集有机层浓缩得固体。
• 收率：92%
• 参考文献：[1] Medicinal Chemistry Research, 1999, vol.9, #3, p.149-161；[2] Patent: CN106432235, 2017, A. Paragraph 0220; 0221；[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, vol.18, #15, p.5738-5748；[4] Patent: WO2005/54238, 2005, A1. Page column 88；[5] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2014, vol.62, #3, p.238-246；[6] Patent: EP2955185, 2015, A1. Paragraph 0079；[7] Patent: CN103739550, 2016, B. Paragraph 0173-0176；[8] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.130, p.86-106；[9] Patent: CN107245073, 2017, A. Paragraph 0121; 0122; 0123；[10] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, #21, p.8801-8815；[11] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.61, #4, p.1499-1518；[12] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.155, p.303-315

路线3：亲核取代法（THF溶剂）

• 步骤：将单甲基哌嗪（15mL）和四氢呋喃（60mL）置于烧瓶，室温搅拌下滴加4-硝基苄基氯（8.58g，50mmol）的四氢呋喃溶液；滴毕室温搅拌24小时，反应混合物与蒸馏水混合，过滤沉淀固体减压干燥得产物。
• 收率：50%
• 参考文献：[1] Farmaco, 1992, vol.47, #3, p.335-344；[2] Patent: EP1857446, 2007, A1. Page column 45；[3] Patent: WO2008/94575, 2008, A2. Page column 52-53；[4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.46, #7, p.2917-2929；[5] Patent: US4140775, 1979, A

路线4：还原胺化法（对硝基苯甲醛底物）

• 步骤：1小时内将乙酸（140 mL，2.44 mol）滴加到0-5°C搅拌的NaBH₄（20.0 g，0.53 mol）和CHCl₃（220 mL）中，0-5°C搅拌1.5小时；加入N-甲基哌嗪（28.0 mL，0.25 mol）和对硝基苯甲醛（43.4 g，0.26 mol）的CHCl₃（60 mL）溶液，0-5°C搅拌1小时后室温搅拌12小时；用蒸馏水（150 mL）和Na₂CO₃调pH至8.0-9.0，水相用EtOAc（2×100 mL）萃取，合并有机层水洗、干燥、过滤蒸发得淡黄色油状物。
• 收率：99%
• 参考文献：[1] Tetrahedron Letters, 2012, vol.53, #38, p.5056-5058；[2] Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol.49, #4, p.563-567；[3] Zh. Org. Khim., 2013, vol.49, #4, p.580-584；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, #21, p.8801-8815；[5] Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol.47, #10, p.1556-1563