化学合成
化学合成
合成路线 1
中间体1（2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯）合成
- 步骤：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸（3g）悬浮于浓HCl（10ml）和甲醇（10ml）混合溶液中，室温搅拌2天；过滤收集白色沉淀，干燥得白色粉末。
- 收率：49%
目标产物合成
- 步骤：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯（18g）悬浮于丙酮（15ml），加入1M Na₂CO₃溶液（15ml）和二碳酸二叔丁酯（11当量），室温搅拌4天；过滤沉淀，乙酸乙酯重结晶。
- 条件：室温，4天
- 收率：38%，无色固体
后续衍生步骤（参考）
- 羰基化反应：将目标产物（3.45g）溶于THF（52ml）和水（8ml），加乙酸钾（1当量）、1,3-二苯基磷腈（102当量）、Pd(OAc)₂（0.04当量），150atm CO压力下50℃搅拌；冷却后过滤，MgSO₄干燥，减压除溶剂，快速色谱（DCM/MeOH 95/5含0.5%甲酸）纯化得4-(叔丁氧羰基氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸（浅黄色粉末，收率57%）。
- 酰胺化反应：将上述产物（175g）溶于DMF（10ml），加二异丙基乙胺（5当量）、HOBt（1当量）、TBTU（13当量），室温搅拌30分钟后加4-氨基吡啶（1当量），继续搅拌2天；减压除溶剂，残余物溶于DCM（100ml），1N碳酸氢钠洗涤，MgSO₄干燥，快速色谱（DCM/MeOH 99/1至95/5）纯化得叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-乙酸甲酯（黄色粉末，收率56%）。
- 水解反应：将上述产物（712mg）溶于水/丙酮（9:1，10ml），加氢氧化锂（12当量），室温搅拌18小时后补加氢氧化锂（24当量）继续搅拌24小时；1N HCl中和至pH=7，乙酸乙酯萃取，MgSO₄干燥，减压除溶剂得叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-乙酸（黄色粉末，收率56%）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2007/6547, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
- [2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 110, p. 43 - 64
- [3] Patent: WO2017/8101, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0047
