化学合成
化学合成
路线1：溴乙酸乙酯与对甲氧基苄胺的亲核取代反应
- 步骤：将溴乙酸乙酯（374mg，2.2mmol，1.0当量）滴加到对甲氧基苄胺（307mg，2.2mmol）和三乙胺（227mg，2.2mmol，1.0当量）的二氯甲烷（10mL）溶液中（0℃）；室温搅拌3.0小时后用水淬灭，分离有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱（正己烷/乙酸乙酯洗脱）纯化得产物。
- 条件：三乙胺作碱，二氯甲烷为溶剂，0-20℃反应3小时。
- 收率：42%。
- 产物表征：1H-NMR（500MHz，CDCl3）δ 1.21（t，3H，J=7.1Hz，-CH2CH3），1.87（s，1H，-NH-），3.33（s，2H，-CH2-），3.68（s，2H，-CH2-），3.72（s，3H，CH3O-），4.13（q，2H，J=7.1Hz，-CH2CH3），6.80（d，2H，J=8.3Hz，Ar-H），7.19（d，2H，J=8.3Hz，Ar-H）。
- 参考文献：[1] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2018, vol.14, p.2482-2487；[2] Journal of the American Chemical Society, 1993, vol.115, #2, p.536-547；[3] Monatshefte fur Chemie, 2004, vol.135, #8, p.951-958；[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol.25, #16, p.3226-3229
路线2：甘氨酸乙酯盐酸盐与对茴香醛的还原胺化反应（氰基硼氢化钠还原）
- 步骤：在15分钟内将对茴香醛（11.0mL，90.4mmol）逐滴加入甘氨酸乙酯盐酸盐（10.0G，71.6mmol）和NaBH3CN（5.00g，79.6mmol）的MeOH（60mL）悬浮液中；室温搅拌过夜后真空除溶剂，残余物在CH2Cl2（200mL）和饱和NaHCO3水溶液（300mL）间分配，水层用CH2Cl2（2×200mL）萃取，合并有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空除溶剂，经快速柱色谱（硅胶，己烷/EtOAc 90:10至50:50）纯化得标题化合物（7.77g）。
- 条件：氰基硼氢化钠作还原剂，甲醇为溶剂，室温反应。
- 收率：49%。
- 产物表征：MS（ESI）m/z 224（M+H）+。
- 参考文献：[1] Synthesis, 2005, #19, p.3412-3422；[2] Patent: WO2004/52890, 2004, A1. Location in patent: Page 50; 100-101；[3] Patent: US2005/26939, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4
路线3：甘氨酸乙酯盐酸盐与对茴香醛的还原胺化反应（硼氢化钠还原）
- 步骤：向甘氨酸乙酯盐酸盐（约1.4当量）和碳酸钾（约1.0当量）的混合物中加入无水乙醇，40-45℃搅拌约3小时；加入对茴香醛（约1.0当量），搅拌最少约3小时得亚胺；反应完成后（GC分析剩余约5.0%对茴香醛）冷却至0-10℃，加入硼氢化钠水溶液（约0.50当量），0-20℃搅拌约1小时得化合物1A；还原完成后缓慢加入冰醋酸水溶液淬灭，温热至室温过滤除固体，滤液真空浓缩，加入甲苯和水促进层分离，加入碳酸钾水溶液调pH至8-9，分离有机层，水层用甲苯萃取，浓缩合并的甲苯萃取物得产物。
- 条件：第一步40-45℃反应约3小时；第二步室温搅拌最少约3小时；第三步0-20℃搅拌约1小时。
- 收率：80-85%（基于溶液分析中的GC和HPLC）。
- 产物表征：1H NMR 400MHz（CDCl3）:δ 7.23（d，J=8.5Hz，2H），6.85（d，J=8.5Hz，2H），4.17（q，J=7.1Hz，2H），3.78（s，3H），3.73（s，2H），3.38（s，2H），1.88（s，br，1H），1.26（t，J=7.1Hz，3H）；13C NMR 100MHz（CDCl3）：172.8,159.2,132.0,129.9,114.2,61.1,55.6,53.1,50.4,14.6。
- 参考文献：[1] Patent: US2003/232987, 2003, A1. Location in patent: Page 10
