路线1:以2,6-二甲基哌啶-4-酮为原料的Boc保护反应
- 步骤:在0°C下,将2,6-二甲基哌啶-4-酮(3.6g,28.34mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,依次加入三乙胺(9.8mL,70.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(12.1mL,56.6mmol);反应混合物在室温下搅拌16小时;反应完成后,用水稀释,二氯甲烷萃取(3次),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩;粗产物经硅胶柱色谱(100-200目,10-15%乙酸乙酯-己烷)纯化。
- 条件:三乙胺存在下,二氯甲烷为溶剂,0°C加料后室温反应16小时。
- 收率:60.9%(3.9g)。
- 表征:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.85(d,J=6.4Hz,1H),2.81(d,J=6.4Hz,1H),2.38-2.39(m,2H),2.34-2.36(m,2H),1.48(s,9H),1.25-1.27(m,6H);MS:228.08(M+H)+。
- 参考文献:[1] Patent: WO2015/103060, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0359-0360;[2] Patent: WO2016/203112, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 62; 63
路线2:以1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮为原料的氢化脱苄-Boc保护一锅法
- 步骤:将1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(2g,9.17mmol)溶于异丙醇(20mL)中,加入10%Pd/C(400mg)和二碳酸二叔丁酯(2.39g,11mmol),在氢气压力(气球)下室温搅拌48小时;反应完成后,通过硅藻土垫过滤,用10%MeOH/DCM洗涤,浓缩滤液;粗产物经硅胶柱色谱(0-20%乙酸乙酯-正己烷)纯化。
- 条件:10%Pd/C催化,异丙醇为溶剂,氢气氛围下室温反应48小时。
- 收率:71.2%(1.5g)。
- 表征:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.41-4.33(m,2H),2.85(dd,J=17.9,6.5Hz,2H),2.37(dd,J=17.8,1.9Hz,2H),1.49(s,9H),1.25(d,J=7.2Hz,6H)。
- 参考文献:[1] Patent: WO2016/196910, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 301; 302