路线1:以(S)-4-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸为原料的合成
- 步骤:将碳酸氢钠(3.13g,37.3mmol)加入到(S)-4-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(4.70g,18.6mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(50mL)混合溶液中,室温搅拌5分钟;随后10分钟内滴加二碳酸二叔丁酯(4.88g,22.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液,室温搅拌16小时;真空浓缩除去大部分四氢呋喃,残余水溶液用2M盐酸酸化至pH 2,乙酸乙酯萃取,合并有机相经洗涤、干燥、浓缩得产物。
- 条件:Stage #1:碳酸氢钠,四氢呋喃/水,20℃,0.08小时;Stage #2:二碳酸二叔丁酯,四氢呋喃,20℃,16.17小时;酸化pH 2,乙酸乙酯萃取。
- 收率:98%(无色油状物,6.65g)。
- 表征:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.24(m,5H),6.87-6.76(m,1H),5.03(s,2H),4.00-3.92(m,1H),3.06-2.90(m,2H),1.92-1.77(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.37(s,9H);LC/MS(系统A):m/z(ESI+)=375 [M + Na+],Rt=1.06min,UV纯度=97%。
- 参考文献:[1] Patent: WO2018/96325, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 157-158;[2] Patent: WO2009/18549, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 58;[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol.17, #2, p.305-308;[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol.20, #10, p.3150-3154