生命科学领域,是有效的选择性回肠钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂,可减轻小鼠模型中的胆汁淤积性肝和胆管损伤;作为Odevixibat(商品名:Bylvay)用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)患者的瘙痒症,还适用于Alagille综合征、胆道闭锁和原发性胆汁性胆管炎。
医药
以3-巯基醚苯甲醚为起始原料的合成路线
- 第一步:合成中间体胺片段12.4
- 将2-氨基己酸12.1酯化,随后与苯甲醛反应生成亚胺12.2(保护游离氮原子);
- 使用正丁基碘化物进行烷基化,酸性条件去除苄胺基得到氨基酯12.3;
- 与苯胺的转酰胺化反应及随后的硼氢化还原反应生成胺片段12.4。
- 第二步:合成目标产物
- 在甲醇中使用溴对3-巯基醚苯甲醚12.5进行双溴化反应生成二溴二硫化物12.6,随后一锅法氧化转化为磺酰氯12.7(收率良好);
- SN2反应中,叔胺12.4与芳基磺酰氯12.7反应生成12.8;
- 12.8经铜粉和K2CO3在DMF中处理后环化形成12.9;
- 对甲氧基苄基溴化物保护下,磺酰胺氮脱甲基,SNAr反应引入硫醚基,得到酚12.10;
- 使用溴乙酸叔丁酯进行O-烷基化,酸性条件下去除保护基得到12.11;
- 两步连续酰胺化反应(活化剂TBTU):胺12.12与12.11耦合,三氟乙酸(TFA)去除叔丁基;第二个酰胺化反应与胺12.14进行,原位去除叔丁基,最终以66%收率得到odevixibat(12)。