化学合成
化学合成
路线1：以(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶为原料
- 步骤1（N-Cbz保护）：在0-5℃下，将(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶（2.0g，10.0mmol）溶于THF（25mL），加入三乙胺（1.67mL，12.0mmol）和氯甲酸苄基酯（1.55mL，11.0mmol），搅拌24小时；反应液浓缩后用EtOAc和1M HCl分配，有机相经洗涤、干燥、浓缩得N-Cbz保护中间体（3.2g，产率96%），LC/MS：6.58分钟，[M+1]+335。
- 步骤2（N-甲基化）：将N-Cbz保护中间体（1.67g，5.0mmol）溶于DMF（20mL），0-5℃下加60%氢化钠（240mg，6.0mmol），室温反应10分钟后加碘甲烷（374μL，6.0mmol），2小时后补加碘甲烷（40μL，1.0mmol），搅拌16小时；反应液浓缩后用EtOAc和水分分配，有机相经洗涤、干燥、浓缩，硅胶柱色谱纯化（EtOAc/己烷20%-30%）得N-甲基化中间体（1.59g，产率93%），LC/MS：6.92分钟，[M+1]+349。
- 步骤3（催化氢化脱保护）：将N-甲基化中间体（1.56g，4.48mmol）溶于EtOH（50mL），加10%钯碳（250mg），70psi氢气、60℃下氢化6小时；反应液过滤、浓缩得透明无色油状产物，产率按定量计算，LC/MS：1.49分钟，[M+1]+215。
参考文献：
[1] Patent: US2009/62252, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 44
[2] Patent: WO2009/140320, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76
