路线1:以2-氯腺苷为原料,2,2-二甲氧基丙烷为保护剂,高氯酸催化
- 步骤:在N₂氛围下,将2-氯腺苷(Ila,20g,66.3mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP,60mL)和70%wt盐酸水溶液(3mL)室温搅拌8小时;缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(约120mL)调节pH至7-9,冰浴搅拌2小时后过滤,滤饼用水(50mL)洗涤,50℃真空干燥6小时得产物。
- 条件:N₂氛围;室温反应8小时;冰浴后处理。
- 收率:88%;纯度99%。
- 表征:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),δ7.87(s,2H),δ6.06(d,J=2.4Hz,1H),δ5.28(dd,J=6Hz,2.4Hz,1H),δ5.08(t,J=5.6Hz,1H),δ4.94(dd,J=6Hz,2Hz,1H),δ4.21(m,1H),δ3.54(m,2H),δ1.54(s,3H),δ1.33(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.3,153.6,150.4,140.4,118.6,113.6,89.8,87.2,83.9,81.7,62.0,27.5,25.7。
- 参考文献:[1] Nucleosides and Nucleotides,1999,vol.18,#10,p.2175-2191;[2] Patent:WO2015/85497,2015,A1.Paragraph 0041-0044;[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011,vol.21,#15,p.4556-4560;[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012,vol.22,#1,p.85-89;[5] Journal of Medicinal Chemistry,1990,vol.33,#7,p.1919-1924。
路线2:以2-氯腺苷为原料,对甲苯磺酸催化,丙酮为溶剂
- 步骤:将对甲苯磺酸(PTSA,1.72g,10mmol)和无水丙酮(20ml)的混合物滴加到搅拌的2-氯腺苷(309mg,1mmol)和无水丙酮(20ml)的冰水浴混合物中;室温搅拌22小时后倒入冰碳酸氢钠溶液(4%w.t.)中至无气泡,用CH₂Cl₂萃取三次,有机层经无水MgSO₄干燥并浓缩得淡黄色固体。
- 条件:冰水浴滴加;室温反应22小时;惰性氛围。
- 收率:83%。
- 表征:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H,咪唑-H),7.89(br.,2H,NH2),6.06(d,J=2.4Hz,1H,1'-H),5.28-5.30(m,1H,2'-H),5.10-5.12(m,1H,OH),4.93-4.95(m,1H,3'-H),4.21-4.23(m,1H,4'-H),3.54-3.57(m,2H,5'-H),1.55(s,3H,CH3),1.33ppm(s,3H,CH3);HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值C13H17ClN5O4:342.0969,实测值:342.0968。
- 参考文献:[1] Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,2016,vol.159,p.196-204;[2] Patent:CN103435639,2016,B.Paragraph 0081;0082;[3] Patent:WO2015/85497,2015,A1.Paragraph 0086;[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2003,vol.13,#6,p.1087-1092;[5] Patent:WO2005/84653,2005,A2.Page/Page column 50;[6] Chemical Biology and Drug Design,2018,vol.91,#2,p.552-566;[7] Patent:WO2005/84653,2005,A2.Page/Page column 50。
路线3:以腺苷为原料,对甲苯磺酸催化,丙酮为溶剂
- 步骤:室温氩气氛下向腺苷(1.0g,3.74mmol,1当量)的丙酮(30mL/mmol)溶液中加入干燥的甲苯磺酸(10当量);室温搅拌4小时后冷却至0℃,加入水性NaHCO₃溶液至pH略碱性,减压蒸发丙酮,残余物用EtOAc(3×30mL)萃取,合并有机级分用盐水洗涤,经MgSO₄干燥并减压蒸发得白色固体。
- 条件:氩气氛;室温反应4小时;0℃后处理。
- 收率:54%。
- 表征:Rf=0.45(10%MeOH的DCM溶液);Mp=228-230℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH=8.34(s,1H,HAr),8.16(s,1H,HAr),7.35(bs,2H,Ar-NH2),6.12(d,J=3.1Hz,1H,CHribose),5.34(dd,J=6.4,3.1Hz,1H,CHribose),5.24(bs,1H,5-OH),4.96(dd,J=6.15,2.45Hz,1H,CHribose),4.23-4.20(m,1H,CHribose),3.58-3.51(m,2H,5-CH2),1.54(s,3H,CH3),1.32(s,3H,CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δC=156.1(Cquat),152.6(Cquat),148.8(Cquat),139.7(CHAr),119.1(Cquat),113.0(CHAr),89.6(CHribose),86.4(CHribose),83.2(CHribose),81.4(CHribose),61.6(5-CH2),27.1(CH3),25.2(CH3);LRMS(ESI):330[M+Na]+;HRMS(ESI):[C13H17N5O4+Na]+计算值330.1172,实测值330.1169。
- 参考文献:[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2018,vol.28,#17,p.3009-3013。