455957-94-5 (3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸

常温运输，危险性质为非危险化学品，海关编码2917399590

化学合成

化学合成

合成路线 1（3. 合成：455957-94-5）

• 产率：> 99.99 % ee
• 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethanol at 80℃; for 5.03333 - 6.03333 h; Heating / reflux Stage #2: With sulfuric acid; water In methanol; ethanol at 12 - 20℃;
• 实验步骤：通过蒸馏将来自步骤D的粗吡咯烷腈1-7（4.88kg，18.46mol）在正庚烷（总共约65L）中的溶液溶剂转换为乙醇（-20.6L总计）。庚烷（50-60托，25℃）至体积约6L，并加入乙醇（15L）。将所得溶液浓缩至6L体积，并用乙醇（14.6L）稀释，得到总体积为20.6L。在搅拌下，在2分钟内向该溶液中加入50％NaOH水溶液（2.7L，51.15mol）。然后将该混合物在氮气下加热至REFLUX（78-80℃）5至6小时。通过HPLC监测反应。冷却至20℃后，将反应混合物用乙醇（25.4L）和甲醇（40.6L）稀释，得到总体积为88L（作为1：1MeOH：EtOH混合物）。将该溶液冷却至12℃并加入96％H₂SO₄（1.42L，25.6mol），同时保持温度在约20℃。将浆液通过Solka-Floc床（5kg）和ANHYDROUS POWDER NA₂SO₄（4kg）过滤，然后用1：1EtOH：MEOH（60L）洗涤。将得到的滤液再过滤，浓缩并通过真空蒸馏将溶剂转换为2-丙醇溶液（约15L体积）。在溶剂转换期间产物结晶。将所得浆液加热至回流（-80℃）2小时（其仅部分溶解产物）。然后使混合物冷却。冷却至16℃后，在5小时内向混合物中加入MTBE（30.4L，相对于IPA的3体积），得到1：3比例的IPA：MTBE。在16-17℃下搅拌3天后，过滤浆液，用12L 1：3 IPA：MTBE洗涤固体。将固体在50℃下用ION VACUA（150托）干燥，用氮气吹扫批料，持续3天。分离出两性离子1-9，为白色结晶固体。
• 产物鉴定：两性离子1-9测定：99.97LCAP; > 99.99％e.e. 1H-NMR（400.25MHz，D₂O）δ7.30（m，1H），6.92-6.85（m，2H），4.68（OH），3.75-3.66（m，3H），3.45（bm，1H），3.30-3.14（m，2H），1.32（s，9H）。13C-NMR（100.65MHz，D₂O）δ176.5,162.8（dd，J=123.7,12.6），160.3（dd，J=124.5,12.7），129.9（dd，J=10.1,5.9），119.7，111.7（dd，J=21.5,3.6），104.1（t，J=26.2），62.0,51.9,51.0,50.6,41.3,23.7（3C）。MP（DSC）：起始215℃，峰值217℃。C₁₅H₁₉F₂NO₂的计算值：C，63.59; H，6.76; F，13.41; N，4.94。实测值，C，63.50; H，6.81; F，13.11; N，4.91。
• ：[1] Patent: WO2004/92126, 2004, A2. Location in patent: Page 25; 31-32