404951-53-7 达西司特

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成；作为有效的HDAC抑制剂，抑制HDAC1的IC50为9 nM（细胞游离实验中IC50为32 nM）；处理NDHF细胞导致G1-S生长停滞，减少S期细胞及G2-M检查点细胞蓄积，诱导人肿瘤细胞凋亡死亡；增加组蛋白H3和H4的乙酰化；抑制表达AML融合蛋白的32D细胞增殖（10和20 nM）；损害白血病干细胞短期植入潜能，耗尽鼠AML1/ETO和PLZF/RARα阳性HSC体外自我更新潜能；在体外激活p21启动子，AC50为0.30μM；抑制肿瘤细胞生长，H1299、HCT116、DU145、PC3、MDA435细胞的IC50分别为150 nM、10 nM、18 nM、23 nM、39 nM；在IL-10基因启动子水平诱导染色体变化，增强转录抑制剂HDAC11和PU.1招募，抑制BALB/c巨噬细胞中IL-10产量；体内按100 mg/kg剂量作用于携带HCT116和人结肠癌移植瘤的裸鼠，剂量依赖性抑制肿瘤生长且无细胞毒性。

医药

路线1：

• 步骤1：烷基化反应
  • 将（2E）-3- [4-[[[[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯（20.00 g，59.81 mmol）、β-溴乙醇（21.5 mL，37.9 g，303 mmol）和K2CO3在MeCN中的混合物在60°C加热18 h，冷却后过滤，蒸发滤液，残余物经快速色谱法纯化，得到（2E）-3- [4-（[（（2-羟乙基）-[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基）苯基] -2-丙酸甲基酯
  • 收率：62%；m/z 379（MH+）
• 步骤2：异羟肟酸酯转化及成盐
  • 按照方法C处理上述酯（13.90 g，36.73 mmol）：在0℃下，向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH2（50％水溶液，10-15当量），再加入1M NaOH（7-10当量），于0℃搅拌2-4小时后温热至室温，搅拌至反应完成（TLC监测）；用1 M HCl酸化至pH 7-8，产品沉淀析出，过滤沉淀
  • 用1当量的乳酸处理上述异羟肟酸酯，得到达诺司他的乳酸盐
  • 收率：53%（以酯为原料计算）