化学合成;作为C-Raf(4.3 nM)、BRAF(V600E)(5.8 nM)、BRAF WT(15 nM)的抑制剂,用于治疗转移性癌症,临床1期试验。
医药
路线1:
- 原料:1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(25.9g,68.5mmol)、7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯(22.09g,68.5mmol)、碳酸氢钠(17.28g,206mmol)
- 溶剂:1,4-二恶烷(500mL)、水(125mL)
- 催化剂:四(三苯基膦)钯(0)(3.96g,3.43mmol)
- 条件:氩气保护,50℃加热;补加7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯(300mg,0.55mmol)后继续加热过夜
- 步骤:将原料溶于混合溶剂,氩气喷射20分钟;加入催化剂,50℃加热;冷却至室温,过滤,水和乙醚洗涤;乙腈(50mL)处理,80℃加热30分钟,过滤洗涤,真空干燥;甲醇(50mL)处理,80℃加热1小时,过滤洗涤,真空干燥
- 收率:77%
- 参考文献:[1] Patent: WO2013/134243, 2013, A1. Page/Page column 22-23;[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, #10, p. 4165-4179
路线2:
- 原料:1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(4.48g,11.8mmol)、6-溴-N,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(3.0g,11.8mmol)、碳酸钾(4.91g,35.6mmol)
- 溶剂:1,4-二恶烷(80mL)、水(20mL)
- 催化剂:四(三苯基膦)钯(0)(0.685g,0.593mmol)
- 条件:氩气保护,85℃加热过夜
- 步骤:原料溶于混合溶剂,加入催化剂,85℃加热;减压除溶剂,EtOAc和盐水处理,Na₂SO₄干燥,浓缩;硅胶色谱纯化(40%-100% EtOAc/己烷,100% EtOAc,5% MeOH/EtOAc);CH₃CN处理,80℃加热1小时,冷却过滤