作为口服生物有效的CRM1选择性抑制剂KPT-276的中间体,用于恶性血液病(如AML、多发性骨髓瘤)的治疗研究;在体外和体内实验中显示出对肿瘤细胞的生长抑制和凋亡诱导作用,具有优越的口服生物利用度和PK特性。
医药
合成路线 1(1. 合成:1421919-75-6)
- 步骤: 向(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的DCM溶液中,依次加入HOBT、EDC-HCl、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐,滴加DIPEA,反应完成后淬灭、萃取、干燥、浓缩,经DIPE和乙酸乙酯重结晶纯化。
- 条件: 溶剂为DCM/乙酸乙酯,温度-10℃(反应)→15-20℃(后处理),时间1.5小时(滴加)+2小时(升温),收率82.39%(HPLC纯度:顺式85.07%,反式14.36%)。
合成路线 2(2. 合成:1421919-75-6)
- 步骤: 将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑、DABCO和(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-碘代-2-烯-1-酮溶于DMF,室温搅拌反应,淬灭后柱色谱纯化。
- 条件: 溶剂为DMF,温度20℃,时间2-3小时,收率25.64%。
合成路线 3(3. 合成:1421919-75-6)
- 步骤: 将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸溶于CH₂Cl₂,加入3,3-二氟氮尿苷盐酸盐、EDCI、HOBt,滴加DIPEA,反应后淬灭、萃取、干燥、浓缩,硅胶色谱纯化。
- 条件: 溶剂为CH₂Cl₂,温度0-25℃,时间4小时,收率33%。