193275-84-2 洛那法尼

运输信息：干冰运输。危险描述：非危险化学品（部分来源）；GHS分类：生殖毒性（H361，91.7%）、特异性靶器官毒性重复接触（H373，91.7%）；德国WGK等级3；存储类别11（可燃固体）；危险性类别：眼部刺激2、经皮刺激2、特异性靶器官毒性-一次接触3。防护措施：P203（避免混合）、P260（避免吸入粉尘）、P280（戴防护手套/护目镜）、P318（紧急医疗救助）、P319（冲洗眼睛）、P405（储存于干燥处）、P501（按规定处理）。

洛那法尼是一种口服生物有效的FPTase抑制剂，用于治疗12个月及以上患有早年衰老综合征（HGPS或早衰症）和早衰样核纤层蛋白病（PL）的患者，通过阻断早衰蛋白的法尼基化发挥作用，剂型为胶囊剂（50和75mg）。

医药

路线1：

• 步骤：向Nt-Boc L-天冬酰胺粗品I [VI]（来自实施例5的[OF VL NT-BOC] L-天冬酰胺盐，10g，12.1 mmol）的混合物中加入NA₂CO₃（1.8g，27.7 mmol）、四氢呋喃（THF）（40mL）和水（20mL），在20-25℃下搅拌；将所得悬浮液在40-50℃下搅拌4小时至反应完成；加入正丁醇（n-BuOH）（50mL）和水（50mL），冷却至20-25℃，搅拌10分钟；分离水层并用n-BuOH（30mL）再萃取；合并有机层用水洗涤两次；在40℃用Darco处理有机层；过滤后真空浓缩至30mL，加入甲基叔丁基醚（70mL），冷却至0-5℃结晶；过滤收集固体并干燥，得到7.3g粗品[I]。
• 条件：With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water at 20 - 50℃; for 4 h;
• 产率：95%
• 参考文献：[1] Patent: WO2004/31153, 2004, A2. Location in patent: Page 20-22; 30

路线2（苯并环庚并吡啶衍生物合成）：

• 步骤：1. 苯并环庚并吡啶（I）硝化得到硝基化合物（II）和（III）的混合物，硅胶色谱分离出主要的9-硝基异构体（III）；2. 铁屑和乙醇水溶液中还原（III）的硝基得到胺（IV）；3. 10位溴化；4. 重氮化法脱氨基，次磷酸还原重氮盐生成三卤化合物（VI）；5. 沸腾浓盐酸中水解（VI）的氨基甲酸酯基得到哌啶（VII）；6. 回流甲苯中用DIBAL-H还原（VII）的C-11双键得到外消旋哌啶；7. ChiralPak AD柱高效液相色谱分离对映体或用N-乙酰-L-苯丙氨酸拆分；8. EDC存在下，R-（+）对映体（VIII）与N-Boc-哌啶基乙酸（IX）偶联得到受保护的酰胺（X）；9. 三氟乙酸水解Boc保护基；10. 三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶（XI）得到所需甲酰胺侧链。