1338812-41-1 (反式-3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成，用于制备新型雄激素受体拮抗剂。

医药中间体

路线1：五步合成法

• 步骤1（3-（羟基亚氨基）-2,2,4,4-四甲基环丁酮）：向NH₂OH·HCl（124 g，1.78 mol）在水（200 mL）和乙醇（1000 mL）中的溶液中添加四甲基环丁烷-1,3-二酮（250 g，1.78 mol）和NaOAc（146 g，1.78 mol），回流搅拌2小时；TLC（4:1 PE:EtOAc，KMnO₄染色）确认反应完成后，减压除乙醇，残余物与甲苯共沸至干，悬浮于甲苯加热回流，趁热过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液真空浓缩得产物32（186.5 g，67.4%）。
• 步骤2（3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁酮肟）：25℃下向32（186.5 g，1.20 mol）在异丙醇（1200 mL）中的溶液分批添加NaBH₄（32.0 g，0.84 mol，0.7 eq），室温搅拌16小时；TLC（1:1 EtOAc/庚烷，KMnO₄染色）确认反应完成后，5℃下逐滴加入NaOH水溶液（298 g，7.45 mol）淬灭过量NaBH₄，EtOAc萃取，有机相经Na₂SO₄干燥浓缩得产物33（175.9 g，93%）。
• 步骤3（3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇）：向33（175.8 g，1.12 mol）在THF（1500 mL）中的溶液添加Ni/Al合金（383.3 g，4.47 mol），60℃搅拌30分钟后滴加NaOH水溶液（208 g，5.20 mol）保持回流，继续回流2小时；TLC确认反应完成后过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩后萃取，有机相干燥浓缩得产物34（147.9 g，92%，反式:顺式=5:3）。
• 步骤4（(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇磷酸盐）：60℃下向34（147.9 g，1.03 mol）在乙醇（4400 mL）中的溶液逐滴加入H₃PO₄（70 mL，1.03 mol）的乙醇（140 mL）溶液，回流搅拌2小时后冷却，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得粗产物35（152 g）；将粗产物悬浮于乙醇（760 mL），室温搅拌16小时后过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得产物35磷酸盐（147.2 g，59%）。
• 步骤5（目标产物）：将35（19.2 g，79.6 mmol）悬浮于二恶烷（240 mL），0℃下逐滴加入K₂CO₃（22.6 g，164 mmol）的水（80 mL）溶液，添加后加入BOC₂O（18.9 g，86.7 mmol），室温搅拌过夜；TLC确认反应完成后蒸发，残余物用水和二氯甲烷稀释，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用盐水洗涤，干燥蒸发后柱色谱纯化得产物7（17 g，88%）。