123040-16-4 盐酸阿扎司琼

运输方式：冰袋运输。危险性质：非危险化学品。GHS分类：警告，H361（疑似损害生育能力或未出生婴儿），生殖毒性类别2。防护说明：P203、P280、P318、P405、P501。德国WGK分类：3。存储类别：11 - 可燃固体。毒性：雄性、雌性大鼠静脉注射LD50为135、132 mg/kg。

作为5-HT3受体拮抗剂，用于预防化疗引起的恶心呕吐；可有效穿透皮肤进入体循环，在动物模型中显示特定药代动力学特征。

医药

路线1：阿扎司琼盐酸盐合成

• 步骤：在干燥的250ml三颈烧瓶中，加入20.8g阿扎司琼和150ml无水乙醇，加热至55℃搅拌至完全溶解；用浓盐酸调节pH至2~3，45℃反应2h，冷却至室温搅拌2h，过滤，冷乙醇洗涤，105℃真空干燥16h，得白色粉末。
• 条件：With hydrogenchloride In ethanol; water at 45-55℃ for 2h；真空105℃保温16h。
• 收率：96.3%，纯度99.95%（HPLC检测，波长305nm，柱温35℃，流动相Luna5u C18(2)100A，流速1.0ml/min）。
• 参考文献：Patent: CN103351386, 2016。

路线2：多步合成法

1. 5-氯水杨酸甲酯制备：氯仿1L中加入水杨酸甲酯304g(2mol)，10-20℃通氯气6h，水洗3次，无水硫酸钠干燥，回收氯仿，减压蒸馏收集117-120℃/1.1kPa馏分，得浅黄色固体317g，收率85%，mp47-49℃。
2. 5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯制备：74.6g(0.4mol)5-氯水杨酸甲酯加200ml浓H2SO4，0℃滴加混酸(发烟硝酸27.7g+浓H2SO418.5ml)，0-5℃搅拌1h，倒入冰水1L，过滤，乙醇重结晶得81.5g，收率88%，mp164-165℃。
3. 3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯制备：氯化铵4.2g(0.078mol)水溶液加铁粉35g(0.63mol)，加热至90℃，30min内滴加49g(0.21mol)5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的甲苯400ml溶液，回流1h，热过滤，滤液冰水静置分层，乙醇重结晶得34.7g，收率82%，mp90-91℃。
4. 6-氯-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并嗪-8-苯甲酸甲酯制备：20.2g(0.1mol)3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯加400ml氯仿和200ml饱和碳酸氢钠溶液，5℃分批加入14g(0.12mol)氯乙酰氯，搅拌2h，水洗，无水MgSO4干燥，浓缩后加140ml DMF和27.6g(0.2mol)K2CO3，70℃反应2h，冰水析出固体，得21.2g，收率88%，mp238-240℃。
5. 6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-苯甲酸甲酯制备：24.2g(0.1mol)上述产物加100ml DMF和20.7g(0.15mol)K2CO3，10-18℃滴加18.5g(0.13mol)碘甲烷，室温搅拌3h，40-45℃搅拌1h，冰水析出，乙醇重结晶得23.0g，收率90%，mp150-152℃。
6. 6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸制备：25.6g(0.1mol)上述产物加100ml乙醇和240ml 5%NaOH溶液，回流3h，10℃加10%盐酸调pH1-2，过滤干燥得21.8g，收率90%，mp236-238℃。
7. 盐酸阿扎司琼合成：24.2g(0.1mol)上述产物加200ml二氯甲烷、18g(0.15mol)SOCl2和2滴DMF，回流3h，减压蒸除过量SOCl2和溶剂，剩余物用CH2Cl2洗后溶于100ml氯仿，加12.6g(0.1mol)3-氨基奎宁环的氯仿300ml溶液，室温搅拌1h，加2mol/L碳酸钠溶液200ml，水洗，减压蒸除溶剂，80%乙醇溶解，加浓盐酸调pH1-2，静置冷却析晶，得32.8g，收率85%，mp305℃，含量100.1%，纯度99.6%（HPLC法）。

• 参考文献：Patent: CN104557907, 2016。