426844-76-0 (2S,4S)-1-Boc-2-氰基-4-氟吡咯烷

运输信息：常温运输，包装等级III。危险描述：危险性质否。

化学合成。

化学合成

路线1：酰胺脱水法

• 产率：97.6%
• 合成条件：With triethylamine; trifluoroacetic anhydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1 h;
• 实验步骤：向搅拌并冷却（0℃）的（2S，4S）-N-BOC-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺（10g，43.10mmol）的无水THF（50ml）溶液中加入三乙胺（13.93g，138mmol）和三氟乙酸酐（14.5g，69.05mmol）。将得到的澄清溶液在相同温度下搅拌1小时。用水（100ml）淬灭反应，并用氯仿（2×100ml）萃取。将合并的有机萃取液用水（2×100ml）、盐水（50ml）洗涤并干燥（Na₂SO₄）。减压蒸发溶剂，得到9.0g（97.6％）产物，为灰白色固体。IR（KBr）2979,2243,1387,1240,1168,1123,1072,960cm⁻¹;¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ1.49-1.53（d，rotomer，9H），2.25-2.47（m，1H），2.64（t，J=14.7Hz，1H），3.52（dd，J=9.6,3.6Hz，0.5H，旋转异构体），3.64（dd，J=9.3,3.3Hz，0.5H，rotomer），3.73-3.94（m，1H），4.64（d，J=8.7Hz，0.6H，旋转异构体），4.76（d，J=8.7Hz，0.4H，旋转异构体），5.31（brd，J=51.3Hz，1H）。
• 参考文献：[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2008, vol.56, #8, p.1110-1117;[2] Patent: WO2005/75426,2005,A1;[3] Patent: WO2006/90244,2006,A1;[4] Patent: WO2006/40625,2006,A1;[5] Patent: WO2007/99385,2007,A1;[6] Patent: WO2006/11035,2006,A1;[7] Patent: US2005/256310,2005,A1;[8] European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol.86,p.242-256;[9] Patent: WO2008/1195,2008,A2;[10] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2005,vol.15,#23,p.5257-5261;[11] Bioorganic and Medicinal Chemistry,2013,vol.21,#23,p.7418-7429;[12] European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol.75,p.111-122;[13] Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol.57,#7,p.3053-3074

路线2：羟基氟化法

• 产率：100%
• 合成条件：Stage #1: With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -30-20℃; Inert atmosphere;Stage #2: With sodium carbonate In dichloromethane; water at 20℃;
• 实验步骤：将（2S，4R）-2-氰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯13d（49.7g，0.2344mol）溶于1130mL二氯甲烷中，氩气氛下搅拌。冷却至-30℃，加入二乙氨基三氟化硫（56.7g，0.3516mol），搅拌45分钟后温热至-5℃，室温反应过夜（TLC监测至原料消失）。用饱和碳酸钠水溶液中和至pH>7（控制温度<20℃），加入冰水和500mL二氯甲烷。有机相依次用500mL饱和硫酸氢钠水溶液、500mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩（温度<38℃），得标题化合物（2S，4S）-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯13e（50g，收率100％），为淡黄色固体。
• 参考文献：[1] Patent: EP2246347,2010,A1;[2] Patent: WO2008/1195,2008,A2