化学合成
化学合成
合成路线1
产率：88%
合成条件：With hydrogenchloride; sodium nitrite In water at -5 - 20℃;
实验步骤：在-5℃下向搅拌的化合物2（4.6g）的HCl（48.4mL）溶液中滴加亚硝酸钠（5.3mL）。 将反应混合物在室温下搅拌2小时。 过滤收集所得固体，真空干燥，得到化合物3（4.4g，88％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/42035, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [2] Patent: US2014/249170, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0067; 0069 [3] Patent: WO2007/59219, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 54
合成路线2
产率：84%
合成条件：With phosphorus pentachloride In trichlorophosphate Reflux
实验步骤：5-溴-2-氯烟腈（13）将化合物12（69mg，0.35mmol）和PCl 5（109mg，0.52mmol）在POCl 3（5mL）中回流过夜。 将混合物冷却至室温并缓慢滴加到冰水中，用NaOH（4M）碱化至pH8，并用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取。 将合并的萃取液用NaHCO 3水溶液，盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩。通过色谱法（PE / EA = 20：1）纯化，得到化合物13（63mg，84％），为黄色固体。MP：138〜139℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ8.66（d，J = 2.4Hz，1H），8.12（d，J = 2.4Hz，1H）
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 9, p. 1577 - 1580 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 20, p. 5578 - 5585 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 16, p. 3251 - 3255 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 23, p. 6578 - 6581 [5] Patent: US2004/19052, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, vol. 18, # 9, p. 3026 - 3035
合成路线3
产率：85%
合成条件：at 0℃; for 5 h; Reflux
实验步骤：在0℃下，将POCl 3（15mL）滴加到5-溴-2-羟基烟腈（4,9.7g，49mmol）的溶液中。 搅拌混合物并在回流下加热5小时。 将反应混合物冷却至室温并缓慢加入冰水中。 然后加入无水Na 2 CO 3以调节pH。 溶液用乙酸乙酯萃取三次，浓缩有机层，棕色粗产物用硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯（60：1）洗脱，得到5，为白色固体（9.0g，85％）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 28, # 8, p. 1386 - 1391 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 18, p. 7624 - 7643 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 14, p. 4273 - 4278
