用于合成特定医药中间体(如化合物60),作为生物活性分子的关键前体
医药
通用合成路线:
- 起始原料:化合物23(26.0 g,0.103 mol)
- 步骤1:向化合物23的THF/MeOH/H₂O(55:50:100 mL)溶液中加入LiOH·H₂O(17.3 g,0.411 mol,4当量),20℃搅拌1小时后浓缩;加入DCM,有机层经1N HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤,无水Na₂SO₄干燥,PE洗涤得化合物51(16.2 g,80%产率)
- 步骤2:向化合物51(14.2 g,67 mmol)和硅胶(14.2 g)的DCM(268 mL)中加入PCC(21.6 g,0.1005 mol,1.5当量),搅拌2小时后过滤浓缩,硅胶柱色谱纯化得化合物52(11.8 g,84.2%产率)
- 步骤3:向化合物52的DMSO(75 mL)溶液中加入PhOPCH₂OMe氯化物(29.4 g,3.6当量)和t-BuOK(9 g,3.4当量),室温搅拌1小时后0℃加入化合物52(5 g,1当量),继续搅拌过夜;倒入水,EA萃取,盐水洗涤,硅胶柱色谱纯化得化合物53(4.1 g,72%产率)
- 步骤4:向化合物53(2 g,8.37 mmol)的THF(42 mL)中加入6N HCl(14 mL),回流1小时后冷却,倒入水,EA萃取,盐水洗涤,浓缩得粗产物54(2.54 g)
- 步骤5:向化合物54(2.54 g)的甲醇(20 mL)中分批加入NaBH₄(319 mg,1当量),搅拌1小时后加水,EA萃取,盐水洗涤,浓缩得化合物55(2.41 g)
- 步骤6:向化合物55(2.41 g)的DCM(35 mL)溶液中加入Et₃N(1.2 g,1.1当量),0℃滴加乙酰氯(0.84 g,1当量),搅拌后加水,EA萃取,盐水洗涤,硅胶柱色谱纯化得化合物56(2.2 g,三步总产率98%)
- 步骤7:向化合物56(1 g)、pin2B₂(1.04 g,1.1当量)和KOAc(0.73 g,2当量)的1,4-二恶烷(20 mL)中加入Pd(dppf)Cl₂(100 mg,5 mol%),N₂保护下回流2小时;冷却后倒入水,EA萃取,盐水洗涤,浓缩得化合物57(0.9 g)
- 步骤8:向化合物57(1 g)的MeOH(20 mL)中加入NaOH(0.254 g,2当量),0℃搅拌1小时后旋转蒸发,残余物与6N HCl混合,用1N NaOH淬灭,水相酸化至pH 1-2,EA萃取,盐水洗涤,浓缩得化合物58(540 mg,51%产率)
- :向化合物58(540 mg,3.12 mmol)的HCOOH/水(5.4:0.54 mL)溶液中加入Raney Ni,100℃搅拌1小时后冷却,水淬灭,EA萃取,盐水洗涤,浓缩得化合物59(460 mg,85%产率)