沃拉帕沙M-4可作为有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发和化工生产过程中。
医药中间体; 有机合成中间体
路线1：酰胺方法A（R）的制备
- 步骤：向搅拌的硫酸（浓溶液，40μL）的THF（240mL）溶液中依次加入（R）-3-丁炔-2-醇（40g，0.57mol），然后加入六甲基二硅氮烷（49.6g，0.31mol）。回流3-4小时后缓慢冷却至-40℃。将所得混合物缓慢加入己基锂（2.5M己烷溶液，249mL，0.62mol）中，保持温度在-40℃。将该溶液和二苯基氨基甲酰咪唑（180g，0.68mol）在THF（1088mL）和甲苯（435mL）的混合溶剂中的溶液通过冷却的静态混合器使用泵混合并直接骤冷至5N硫酸（560mL，-50℃）。将骤冷的溶液温热至25℃并搅拌1小时。分离有机层，用5N硫酸（80mL）洗涤，然后用10％盐水（每次200mL）洗涤两次。用5％NaHCO₃溶液将最终盐水洗涤液的pH调节至5-7。蒸馏有机层并用甲苯（440mL）代替。在85℃下将甲苯溶液加入到庚烷（400mL）中，缓慢冷却至20℃并过滤。将滤饼用甲苯（80mL）和庚烷（50mL）的混合溶液洗涤。然后将滤饼在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
- 条件：Stage #2: With sulfuric acid In tetrahydrofuran; hexane; water; toluene at 5 - 25℃; for 1 h;
- 产率：84%
- 参考文献：[1] Patent: WO2006/76452, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 27; 28 [2] Patent: WO2006/76415, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 37-38
路线2：脱乙酰化反应
- 步骤：对于脱乙酰化，除去TBME并将溶液在100ml MeOH中重构。将溶液冷却至5℃，然后加入7.6g NaHCO₃以引发反应。在10℃搅拌6.5小时后，（R）-（IV）的转化率达到97％。通过加入100ml EtOAc淬灭反应，并通过过滤除去NaHCO₃。水处理后，得到产物。
- 条件：at 5 - 10℃; for 6.50 h;
- 产率：98.6 % ee
- 参考文献：[1] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30 [2] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [3] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [4] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [5] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [6] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [7] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [8] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [9] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [10] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [11] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [12] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [13] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35 [14] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35
路线3：甲酯化反应
- 步骤：为了测定产物（1b）的ee，将20mg产物加入到含有1g KHCO₃的1ml预冷的MeOH中。在0℃搅拌16小时后，将>99％的（Ib）转化为相应的甲酯和（IIe）。在除盐和溶剂蒸发后，通过TLC纯化（Ile）。通过HPLC测定其在（R）-（IIc）的ee为98.6％，在260nm处进行UV检测。
- 条件：at 0℃; for 16 h;
- 产率：98.6 % ee
- 参考文献：[1] Patent: WO2006/76565, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 42
工业规模制备示例
- 步骤：100ml茄形瓶中依次加入（R）-3-丁炔-2-醇（8.0g，0.114mol）、THF（50ml）、浓硫酸（1滴）和HMDS（29.6g，0.18mol），所得白色悬浊液加热回流4h。于-50~-40℃滴加正丁基锂（2.5M，55ml，0.14mol），得浅黄色清液，继续搅拌1h。滴加N,N-二苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺（36g，0.136mol）的THF（218ml）和甲苯（87ml）混合溶液，得橙色清液，5N硫酸（123ml，0.308mol）淬灭，再升至30℃搅拌1h。分液，有机相依次用5N硫酸（12.6ml，0.063mol）、饱和氯化钠水溶液（32.0ml×2）洗涤，再以碳酸氢钠溶液调pH～7，减压浓缩至干得黄色固体沃拉帕沙M-4粗品32g。沃拉帕沙M-4粗品（10g，0.038mol）中加入甲苯（30ml），加热回流2h，冷却至室温，过滤，真空干燥得黄色固体24.0g，收率79.2%。
