化学合成。
医药; 有机合成中间体
合成路线 1（1. 合成：66742-57-2）
产率：95%
合成条件：With potassium carbonate In ethanol for 5.42 h; Heating / reflux
实验步骤：因此，3-氟苄基氯（2.86g，19.80mmol）4-羟基苯甲醛（3.03g，24.80mmol），K 2 CO 3（10.30g，74.50mmol），NaI（137.1mg，0.91mmol）和乙醇的混合物（40 在70分钟内加热回流，并在回流温度下保持4小时15分钟。处理反应混合物后，分离出4-（3-氟苄氧基）苯甲醛，为黄色油状物，收率95％。产物具有 通过GC测定的GC纯度为97.6（面积百分比，参见实施例25A）和3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（Via）的含量为0.14重量％（参见实施例25B）
参考文献：
- [1] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 80-81 [2] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 81 [3] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45 [4] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58 [5] Patent: CN106220525, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0014; 0019 [6] Patent: CN106365966, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0029; 0030; 0031; 0035; 0036; 0037; 0041 [7] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29 [8] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 58-59 [9] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 59 [10] Patent: CN106565520, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0015 [11] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 29 [12] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46 [13] Letters in Drug Design and Discovery, 2014, vol. 11, # 6, p. 736 - 741 [14] Patent: US6335354, 2002, B2. Location in patent: Example 1 [15] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 56, p. 203 - 209,7 [16] Letters in Drug Design and Discovery, 2015, vol. 12, # 5, p. 430 - 438
合成路线 2（2. 合成：66742-57-2）
产率：90%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 80℃; for 3 h;
实验步骤：将4 - 羟基苯甲醛（1.00 g，8.2 mmol）溶于15 ml DMF中，加入3 - （1.69 g，9.0 mmol），碳酸钾（1.35 g，9.8 mmol），80°C反应3 小时，加入15ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取两次（2×20ml），然后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。 浓缩，柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5：1，得白色固体1.69g，收率90.0％，
参考文献：
- [1] Patent: CN107151220, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0374; 0375; 0376; 0377; 0378
合成路线 3（3. 合成：66742-57-2）
产率：89.9%
合成条件：With 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; sodium iodide In ethanol at 70 - 75℃; for 4 h; Inert atmosphere
实验步骤：在氮气保护下向干燥的反应烧瓶中加入3-氟苄基溴II-3（X = 3-F，Y = -Br）（32.1g，0.17mol）对羟基苯甲醛III-1（22.2g，0.18mol） ，乙醇250mL，DBU（28.8g，0.19mol），碘化钠（1.29g，0.008mol）。 将反应溶液在70-75℃下搅拌4小时。 减压浓缩反应溶液，向残余物中加入250mL二氯甲烷，所得混合物用1M盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相干燥，浓缩，得到粗品。 用二异丙醚重结晶，得到35.4g白色固体I-1（X = 3-F），产率88.9％，Mp：42.2-43.5℃，HPLC纯度为99.85％，未检测到杂质IV-1（X = 3-F）。
参考文献：
- [1] Patent: CN106365966, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0038; 0039; 0047; 0048; 0049 [2] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 2, p. 531 - 544 [4] Research on Chemical Intermediates, 2015, vol. 41, # 6, p. 3767 - 3791 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 9, p. 3756 - 3771 [6] ChemMedChem, 2016, vol. 11, # 4, p. 377 - 381 [7] Patent: US2005/288367, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 13
