507476-70-2 5-溴喹啉-8-甲腈
词条详情加载中…
词条详情加载中…
安全说明
危险性质：非危险化学品
用途与制备
化学合成。
化学合成
产率：95.6% 合成条件：With copper diacetate; acetic acid In acetonitrile for 21 h; Reflux 实验步骤：化合物3-方案2在15℃下搅拌2（48.21g，0.192mol）在乙腈（386mL）中的悬浮液，加入乙酸铜（II）（0.523g，2.9mmol），然后加入乙酸（13.1mL，0.229）。摩尔）。 将所得混合物加热至回流21小时，然后将完成的反应冷却至50℃。 加入水（0.39L），将混合物部分浓缩，然后用水（290mL）稀释，并冷却至5℃。 加入1M NaOH水溶液（230mL）并继续剧烈搅拌10分钟。 过滤悬浮液，滤饼用水（500mL）冲洗并干燥，得到化合物3（42.80g，0.183mol，95.6％产率），为深灰色粉末。 参考文献：
产率：51% 合成条件：Stage #1: With hydrogen bromide; sodium nitrite In water at 0℃; for 0.50 h; Stage #2: With hydrogen bromide; copper(I) bromide In water at 20 - 100℃; for 1 h; 实验步骤：实施例1（2R，5S）-4-（8-氰基 - 喹啉-5-基）-2,5-二甲基 - 哌嗪-1-羧酸（4-三氟甲基 - 吡啶-3-基） - 酰胺A.制备（2R）-2-苄基氨基 - 丙酸甲酯（1A）将苯甲醛（20ml，0.2mol）和TEA（25ml，0.18mol）加入到D-丙氨酸甲酯盐酸盐（25g，0.18mol）的THF溶液中。 （300毫升）在室温下。 48小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤（混合物用150ml THF洗涤）并浓缩。将反应粗产物溶于MeOH（400ml）中并冷却至0℃。分批缓慢加入硼氢化钠（7.5g，0.2mol），并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用1N NaOH（125ml）淬灭反应，浓缩并用DCM（4×200ml）萃取，经Na 2 SO 4干燥，浓缩，分离出1A，为透明的灰白色油状物（31.7g，91％）。 [M + H] + = 194. B.（3S，6R）-1-苄基-3,6-二甲基 - 哌嗪-2,5-二酮（1B）（2R）-2-苄基氨基 - 丙酸甲酯的制备在0℃下，将酯（1A）（1.0g，5.2mmol）和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸（0.98g，5.2mmol）加入到DCC（1.07g，5.2mmol）的DCM（55ml）溶液中。加完后，将反应混合物温热至室温，搅拌24小时，通过硅藻土（用2×50ml乙醚洗涤）过滤，浓缩。将反应混合物溶于DCM（30ml）中，冷却至0℃，并加入TFA（5ml）。 10分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过缓慢加入饱和NaHCO 3（100ml）淬灭反应，并用DCM（3×75ml）萃取，经Na 2 SO 4干燥，并通过硅胶快速色谱（EtOAc）纯化，分离出1B，为透明油状物（0.68g， 57percent）。 [M + H] + = 233.14。 C.（2S，5R）-1-苄基-2,5-二甲基 - 哌嗪（1C）的制备将LiAlH 4（60mmol，60ml的1.0M THF溶液）加入到（3S，6R）-1-苄基中在0℃下，-3,6-二甲基 - 哌嗪-2,5-二酮（1B）（3.48g，15mmol）的THF（100ml）溶液。添加后，将反应混合物在70℃下加热24小时。将反应冷却至0℃并通过缓慢加入H 2 O（3.5ml），1N NaOH（3.5ml）和H 2 O（3.5ml）淬灭。将反应混合物通过硅藻土过滤并用THF（100ml）和EtOAc（100ml）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，浓缩并通过快速色谱法（15％MeOH / CHCl 3和1％TEA）纯化以分离出1C作为透明油（2.43）。 g，79％）。 [M + H] + = 205.16。 D.制备5-溴 - 喹啉-8-甲腈（1D）将NaNO 2（345mg，5.0mmol）的H 2 O（2.0ml）溶液加入到5-氨基 - 喹啉-8-甲腈（770mg，4.6mmol）中。在0℃下，48％HBr（水溶液，2.0ml）。 30分钟后，加入CuBr（522mg，3.6mmol）的48％HBr（水溶液，1.5ml）。添加后，将反应混合物在100℃加热1小时并冷却至室温。用1N NaOH将反应中和至pH8，并用EtOAc（2×100ml）萃取。将合并的有机相用H 2 O（100ml），饱和NH 4 OH（100ml）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，浓缩，并通过硅胶快速色谱法（逐步梯度：DCM至2％EtOAc / DCM）纯化，以分离化合物1D，作为白色固体（550毫克，51％）。 [M + H] + = 235。 E.制备（2S，5R）-5-（4-苄基-2,5-二甲基 - 哌嗪-1-基） - 喹啉-8-甲腈（1E）在微波相容的反应瓶中，（+） - （S）-N，N-二甲基-1 - [（R）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙基胺（15.4mg，0.035mmol），化合物1D（82mg，0.35mmol）和化合物1C（86mg）将0.42mmol）溶于甲苯（3.5ml）中并用N 2脱气5分钟。加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（32mg，0.035mmol），叔丁醇钠（50mg，0.52mmol），并将反应混合物用N 2脱气另外5分钟。将反应混合物在120℃高吸收微波加热40分钟，用EtOAc（2ml）稀释，过滤，浓缩，并使用制备型HPLC纯化，分离出化合物1E，为TFA盐。将化合物1E在饱和NaHCO 3水溶液（10ml）中稀释，用DCM（2×10ml）萃取，浓缩，分离出1E，为黄色薄膜（17.8mg，14％）。 [M + H] + = 357. 48. F.（2S，5R）-5-（2,5-二甲基 - 哌嗪-1-基） - 喹啉-8-甲腈（1F）的制备氯甲酸1-氯乙酯（向化合物1E（18mg，0.05mmol）的二氯乙烷（1ml）溶液中加入0.054ml，0.5mmol）。将反应混合物在85℃加热18小时，浓缩并溶解在MeOH中并在65℃下再加热24小时。将反应混合物在饱和NaHCO 3水溶液（10ml）中稀释，用DCM（2×10ml）萃取，经Na 2 SO 4干燥，浓缩并通过硅胶快速色谱法（10％MeOH / CHCl 3，含1％TEA）纯化，得到化合物IF，为黄色薄膜（ 4.5毫克，34％）。 [M + H] + = 267.36 G.（2R，5S）-4-（8-氰基 - 喹啉-5-基）-2,5-二甲基 - 哌嗪-1-羧酸（4-三氟甲基 - 吡啶）的制备-3-基） - 酰胺）（1）将4-三氟甲基 - 吡啶-3-基胺（4mg，0.025mmol）和TEA（0.0035ml，0.025mmol）的DCM（0.5ml）溶液加入三重峰中 参考文献：
产率：72 mg 合成条件：With 1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocene; tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) In N,N-dimethyl-formamide at 95℃; for 5 h; Inert atmosphere 实验步骤：（a）5-溴-8-碘喹啉（0.52g，1.55mmol），Zn（CN）2（218mg，1.86mmol）和dppf（103mg，0.186mmol）在DMF（2.5）中的混合物 用N 2（气体）吹扫mL）5分钟。 加入Pd 2（dba）3（85mg，0.093mmol），将得到的混合物在95℃加热5小时。 反应完成后，将其冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯（3×50mL）萃取水溶液。 将合并的有机层用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯 - 己烷（5-25％）洗脱，得到5-溴喹啉-8-甲腈，为棕色固体（72mg）。 参考文献：