51077-14-6 1-Boc-L-吖啶-2-羧酸

WGK Germany:3 危险等级:IRRITANT 海关编码:29339900 存储类别:11 - 可燃固体 危险性类别:眼部刺激 类别2 经皮刺激 类别2 特异性靶器官毒性-一次接触，类别3

• 概述 1-Boc-L-吖啶-2-羧酸的母核结构S-氮杂环丁烷-2-羧酸是一种重要的医药中间体存在于很多天然产物中。作为医药中间体可以用于合成凝血酶抑制剂Melagatran或者Exenta，在多肽化学上作为脯氨酸的一种低级同系物。
• 1-Boc-L-吖啶-2-羧酸为羧酸类有机物，可用作医药中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：51077-14-6）

产率：100% 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethanol at 0 - 20℃; Stage #2: With hydrogenchloride In water 实验步骤：实施例15（S）-1-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-2-羧酸（13）。 向（S）-2-氮杂环丁烷羧酸12（1.0g，10.0mmol）和二碳酸二叔丁酯（2.83g，12.5mmol）的乙醇（20mL）和水（10mL）溶液中加入NaOH（ 在0℃下加入420mg，10.5mmol）。将混合物在环境温度下搅拌过夜。 蒸发乙醇后，加入水（20mL），然后用稀HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取。 将合并的乙酸乙酯用水（30mL）和饱和NaCl（30mL）洗涤，并经Na 2 SO 4干燥。 蒸发乙酸乙酯后，得到1.98g（100％）13，为白色固体。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ4.79（m，1H），3.93（m，2H），2.46（m，2H），1.48（s，9H）。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 24, p. 7637 - 7647 [2] Patent: US2009/68105, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [3] Chemical Communications, 2016, vol. 52, # 7, p. 1354 - 1357 [4] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1998, vol. 41, # 5, p. 451 - 463 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 12, p. 2251 - 2259 [6] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2001, vol. 44, p. S251 - S253 [7] Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 30, p. 7829 - 7832 [8] Angew. Chem., 2013, vol. 125, # 30, p. 7983 - 7986,4 [9] Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, # 10, p. 2104 - 2107 [10] Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, # 13, p. 2090 - 2099 [11] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 4, p. 817 - 825 [12] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 4, p. 605 - 618 [13] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 23, p. 4223 - 4228 [14] Patent: US2006/183745, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [15] Patent: US5948793, 1999, A [16] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 10, p. 3020 - 3029 [17] Patent: US6685617, 2004, B1. Location in patent: Page/Page column 144 [18] Journal of the American Chemical Society, 2017, vol. 139, # 32, p. 11300 - 11306

合成路线 2（2. 合成：51077-14-6）

产率：54.8% 合成条件：With hydrogenchloride; acetic acid In tetrahydrofuran; water; ethyl acetate 实验步骤：实施例5在室温下在氩气下，将333.8mg实施例4中得到的（R）-4-N-（叔丁氧基羰基）氨基-2-氯丁酸溶解在8ml无水四氢呋喃中，滴加到悬浮液中。在搅拌下，在2ml无水四氢呋喃中加入136.4mg 60％氢化钠/油，反应在室温下进行23小时，在50℃下进行5小时。在水冷却下向该反应混合物中加入0.2ml乙酸并蒸馏除去溶剂。向残余物中加入15ml乙酸乙酯，15ml水和1.5ml 3N盐酸，相分离后，用相同量的乙酸乙酯进一步萃取水层两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。对滤液取样并通过HPLC分析以确认（S）-N-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-2-羧酸的形成。收率为54.8％。通过使用手性柱（Chiralcel OD-R（Daicel））的高效液相色谱法测定的产物的光学纯度为89.5％ee，并且通过环化反应的氨基保护反应的光学收率为100％。另外，通过硅胶柱色谱法纯化产物样品，并进行NMR分析以进行结构确认。 1H-NMR（CDCl3）δ：1.48（s，9H），2.402.60（bs，2H），3.804.00（bs，2H），4.80（t，1H） 参考文献：

• [1] Patent: EP1170287, 2002, A1. Location in patent: Page 9 [2] Patent: EP1170287, 2002, A1. Location in patent: Page 8 - 9 [3] Patent: US2003/45730, 2003, A1 [4] Patent: EP1170287, 2002, A1. Location in patent: Page 9 - 10 [5] Patent: EP1170287, 2002, A1. Location in patent: Page 9 [6] Patent: EP1170287, 2002, A1. Location in patent: Page 9

合成路线 3（3. 合成：51077-14-6）

产率：61.1% 合成条件：With hydrogenchloride; sodium methylate; triethylamine In methanol; 1,2-dimethoxyethane; water; ethyl acetate 实验步骤：实施例7去除硝基苯磺酰基并合成（S）-N-（叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-2-羧酸将28％甲醇钠/甲醇溶液（0.77ml; 2.50摩尔当量）加入（S）溶液中在室温，氮气氛下，在无水二甲氧基乙烷（5ml）中的N-（2-硝基苯磺酰基）氮杂环丁烷-2-羧酸（429.4mg; 46.4％ee），然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入一份正常盐酸（2.25ml），相继三乙胺（0.33ml; 1.58摩尔当量）和含二碳酸二叔丁酯（387.6mg; 1.17摩尔当量）的二甲氧基乙烷溶液（1.5ml），然后在室温下搅拌17小时。减压蒸发除去反应溶剂，在冰冷却下向所得浓缩物中加入水（3ml），乙酸乙酯（15ml）和1N盐酸（4ml），然后萃取并分离溶液。将水层用乙酸乙酯（15ml和10ml）萃取两次。将得到的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状产物。用硅胶柱色谱法（展开液：二氯甲烷/己烷= 1 / 12 / 1→乙酸乙酯/己烷= 1 / 101 / 2）精制该油状物，得到（S）-N- （叔丁氧基羰基）氮杂环丁烷-2-羧酸（184.6mg;总收率：61.1％）。在与参考实施例4相同的条件下进行HPLC分析，得到38.8％ee。 1H-NMR（CDCl3）δ1.48（s，9H），2.40-2.60（br s，2H），3.80-4.00（br s，2H），4.80（t，1H） 参考文献：

• [1] Patent: US2003/9056, 2003, A1 [2] Patent: US2003/9056, 2003, A1