- 简介
2-氯-4-氰基嘧啶是一种嘧啶环衍生物。嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。
- 2-氯-4-氰基嘧啶可用于制备2-氯嘧啶-4-甲酸，2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治疗高磷血症和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂的关键中间体，并在国内外很多医药中间体的合成中有着广泛的引用，具有及其良好的市场前景。
- 制备
将100克2-羟基-4-甲基嘧啶分散于275毫升的6摩尔/升的稀盐酸中，混合在反应器中，降温冷却到0-5℃，滴加63克亚硝酸钠溶于50毫升水的水溶液，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕，在0-5℃保温反应2-5小时，过滤烘干得110克中间体，直接用于下一步反应；将100克中间体悬浮在500毫升的三氯氧磷中，滴加50毫升的三乙胺，产生很多白烟而且升温明显，待三乙胺滴加完毕，将混合物加热到100℃，保温反应3-4小时，混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶66.7克，纯度大于98%，收率66%。
医药
合成路线 1（1. 合成：75833-38-4）
产率：86.5%
合成条件：Stage #1: at 0 - 20℃; for 0.50 h; Stage #2: for 0.50 h; Reflux
实验步骤：步骤7）将2-氧代-1,2-二氢 - 嘧啶基-4-甲醛肟10（72.6g）在冷（0℃）磷酰氯（280ml）中的混合物在剧烈搅拌下缓慢加热直至剧烈反应 开始了，此时停止了变暖。 一旦完全溶解，加入N，N-二乙基苯胺（36.3mL）并将反应混合物再回流30分钟。 冷却至室温后，在减压下除去POCl 3，并将粗产物用冰水（500mL）吸收。 用DCM（5×200mL）萃取混合物。 将合并的有机物用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 将残余物通过短硅胶柱过滤（用DCM洗涤）。 浓缩后，将产物11（63g，静置后固化，86.5％）直接用于下一步骤。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/39854, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [2] Patent: WO2005/75468, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 43
合成路线 2（2. 合成：75833-38-4）
产率：60%
合成条件：for 4 h;
实验步骤：步骤2）2-氯嘧啶-4-甲腈的制备; 将步骤1中获得的化合物（4g，28.7mmol）加入到10ml三氯甲烷中，并将混合物搅拌4小时。 减压浓缩所得混合物以除去溶剂，并依次用碳酸氢钠溶液（200ml×2）和盐溶液洗涤。 将所得残余物进行硅胶柱色谱（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯= 4：1），得到标题化合物（2.4g;产率：60％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2007/73117, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50 [2] Patent: WO2015/144614, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38 [3] Patent: EP3144307, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0110
