化学合成。
医药中间体; 有机合成中间体
合成路线 1（1. 合成：571189-16-7）
产率：80%
合成条件：With triethylamine In tetrahydrofuran at 27℃; for 1 h; Heating / reflux
实验步骤：在氮气吹扫下，将1-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪（方法48; 15.6g; 0.075mol）悬浮在约120ml THF中。在单份中，依次加入三乙胺（10.5ml; 0.075mol）和4-二甲基氨基吡啶（0.46g; 5mol％）。将二碳酸二叔丁酯（16.6g; 0.075mol）溶于约50ml THF中，并置于加料漏斗中。将溶液滴加到搅拌的悬浮液中，通过控制添加速率将温度始终保持在27℃以下。添加完成后，使温度降至环境温度，然后加热至EPO回流。加热1小时后，过滤除去少量不溶物。减压除去溶剂，然后将黄色残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用少量水洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，然后干燥。减压除去溶剂得到产物。将该固体从2-丙醇（用活性炭处理）中重结晶，得到产物，为结晶固体，约19g（理论值约80％）。 NMR：1.49（s，9H），3.46（m，4H），3.65（m，4H），7.20（m，1H），8.17（m，2H）.m / z 309。
参考文献：
- [1] Patent: WO2006/95159, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 77-78 [2] British Journal of Pharmacology, 2018, vol. 175, # 12, p. 2399 - 2413 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406 [4] Patent: WO2006/8545, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 153 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 22, p. 7938 - 7957 [6] Patent: EP3305785, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0171-0173
合成路线 2（2. 合成：571189-16-7）
产率：93.8%
合成条件：With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 5 - 28℃; for 1.50 h; Inert atmosphere
实验步骤：向氮气冲洗的，适当装备的22L四颈圆底烧瓶中装入589g（2.41mol，1.0当量）1-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪盐酸盐（A2b）。630.5的溶液制备g（2.89mol，1.2当量）二碳酸二叔丁酯在10,223g（11,500mL）四氢呋喃中的溶液，并加入烧瓶中。搅拌所得悬浮液并冷却至8±3°CA氮气冲洗，适当的在装有5L的4颈圆底烧瓶中加入499g（3.61mol，1.5当量）碳酸钾。将3,600g（3,600mL）水加入到5L烧瓶中。搅拌后，得到溶液。将该溶液冷却至25±3℃并在30分钟内转移至反应混合物中。批料温度12±3在整个添加过程中保持℃。将混合物温热至22±3℃并在该温度下再保持1小时或直至通过TLC分析测定不再可见原料A2b。将相混合物通过250g硅藻土垫过滤。将滤饼用总共800g（2×450mL）四氢呋喃洗涤两次。将洗液与滤液合并。分离各相和水相（在减压下（100毫巴，内部最大40℃）将滤液浓缩成稠糊状物。整个过程再重复两次。来自所有三次运行的浓缩物在氮气中混合 - 冲洗，适当装备22升4颈圆瓶。向浓缩的批次中加入4,719g（6,900mL）庚烷。将样品搅拌并在减压下（100mbar，内部最大40℃）浓缩成浓稠糊状物。再加入3,146g（4,600mL）将庚烷加入到浓缩的批料中。将所得悬浮液在37±3℃下搅拌1小时;冷却至22±3℃，保持15分钟。将固体通过聚丙烯滤垫过滤，并用615g（2×450mL）庚烷洗涤两次。将固体在55℃下用氮气干燥。扫描16小时，得到2,088g（93.8％）化合物A2a，为黄色结晶固体，熔点173-174℃。
参考文献：
- [1] Patent: US2012/115878, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 9
合成路线 3（3. 合成：571189-16-7）
产率：93%
合成条件：With triethylamine; lithium chloride In dimethyl sulfoxide at 60 - 65℃; for 12 h;
实验步骤：向容器中加入5-溴-2-硝基吡啶（10.0g，1.0当量）和DMSO（25mL，2.5体积）。加入N-Boc哌嗪（13.8g，1.5当量），然后加入三乙胺（7.5g，1.5当量）和LiCl（2.1g，1.0当量）。将混合物温热至60-65℃最少12小时。在60-65℃下将水（5mL，0.5体积）缓慢加入容器中。将混合物在60-65℃保持1小时，然后冷却至室温。将浆液在20-25℃保持1小时，然后过滤到2 Whatman TM纸过滤器上。将滤饼用水（50mL，5体积）冲洗。收集粗固体并转移回干净的容器中。将水（100mL，10vol。）加入到含有固体的容器中，将混合物温热至35-40℃，保持2小时，然后在温热的条件下过滤到2 Whatman paper TM过滤器上。将固体用水（40mL，4体积）冲洗并在真空烘箱中在50-55℃下干燥过夜。分离出4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体（收集14.1g;收率为~93％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2014/128588, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 32; 33 [2] Patent: CN105153149, 2017, B. Location in patent: Page/Page column 2; 7 [3] Patent: EP3269715, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0061; 0121; 0122 [4] Patent: WO2016/30439, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 29; 38 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 6, p. 3125 - 3140 [6] Medicinal Chemistry Research, 2018, vol. 27, # 6, p. 1666 - 1678 [7] Patent: WO2010/20675, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 50 [8] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 341 - 349 [9] Patent: US2016/8367, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0204; 0205 [10] Patent: WO2008/32157, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 25 [11] Patent: WO2015/131080, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00669; 00670 [12] Patent: WO2008/7123, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 114-115 [13] Patent: CN106608879, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0154-0157 [14] Patent: EP3284746, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0095 [15] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 144, p. 1 - 28 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 2, p. 348 - 364 [17] Patent: CN106905245, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0304; 0305; 0306; 0307; 0308 [18] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2227 - 2245 [19] Patent: WO2011/140488, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 270 [20] Patent: US2013/116262, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0313; 0314 [21] Patent: EP2773638, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0168; 0169; 1404 [22] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 8, # 6, p. 608 - 613 [23] Patent: US2006/178360, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 27 [24] Patent: WO2010/101849, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 61 [25] Patent: WO2013/90497, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 50; 51 [26] Patent: WO2014/195274, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 48-49 [27] Patent: CN106749259, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0011; 0046; 0110; 0122; 0134 [28] Patent: CN108586452, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0024-0035
