946125-65-1 1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯

海关编码:2904990090

作为医药中间体，用于药物合成（如专利WO2015/150557、WO2014/152198等中提及的药物研发）。

医药

合成路线 1（1. 合成：946125-65-1）

产率：100% 合成条件：With N-Bromosuccinimide; 2,2'-azobis(isobutyronitrile) In tetrachloromethane for 24 h; Reflux 实验步骤：a）Int。的准备 将2-氟-3-硝基甲苯（33g; 213mmol），N-溴代琥珀酰亚胺（41.7g; 234.3mmol）和催化量的偶氮二异丁腈在四氯化碳（300ml）中的混合物加热回流24小时。 过滤混合物。 将有机溶剂真空蒸发，得到50g Int。 14（100％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2015/150557, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 102 [2] Patent: WO2014/152198, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0107; 0108; 0109; 0110; 0111 [3] Patent: EP1982982, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 196-197 [4] Patent: EP2172198, 2010, A1 [5] Patent: KR101511396, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 2873-2877 [6] Patent: CN107200716, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0095; 0099; 0129; 0130; 0131 [7] Patent: US8080568, 2011, B1. Location in patent: Page/Page column 21 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 9, p. 2724 - 2732 [9] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 10, p. 4213 - 4238 [10] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 11, p. 1059 - 1063

合成路线 2（2. 合成：946125-65-1）

产率：62.3% 合成条件：With N-Bromosuccinimide; acetic acid; sodium hydroxide; dibenzoyl peroxide In water at 85℃; for 7 h; Inert atmosphere; Large scale 实验步骤：在60L反应器（不含暴露的不锈钢，Hastelloy®或其他金属部件）中，装有回流/回流冷凝器和带有5N NaOH溶液的洗涤器，机械搅拌的FN-甲苯混合物（2.0 kg，12.89 mol） ，1.0当量），N-溴代琥珀酰亚胺（3.9kg，21.92mol，1.70当量），过氧化苯甲酰（125.0g，0.03当量，0.39mol，含25wt％水）和乙酸（7.0L，3.5体积）在氮气氛下将其加热至85℃达7小时。加入在分开的容器中制备的H3PO3（106.0g，1.29mol，0.1当量）和乙酸（200mL，0.1体积）的溶液。将反应混合物搅拌0.5小时，分析等分试样证实过氧化苯甲酰完全分解（未检测到，HPLC254nm） - 将反应混合物冷却至22℃。加入去离子水（8.0L，4体积）和甲苯（16.0L，8体积），搅拌两相混合物（20分钟），分离各层。将1.6N NaOH水溶液（14.0L，7.0体积）以允许批料温度保持在25℃的速率加入到有机层中，并测量所得水相的pH（> 11）。将双相混合物通过5μm的Teflon盒线过滤，分离各层。用另外2L甲苯洗涤过滤器管线。测定产率为FN-甲苯的2.5％，FN-溴化物的62.3％和二溴化物的30.0％。甲苯溶液不含过氧化苯甲酰，琥珀酰亚胺或α-溴乙酸，通过KF滴定的水含量为1030ppm（该溶液可在室温下在氮气下保持> 12小时，而测定产率没有任何变化）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/152198, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0107; 0108; 0111 [2] Patent: WO2014/152236, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0084-0088

合成路线 3（3. 合成：946125-65-1）

产率：70% 合成条件：With phosphorus tribromide In diethyl ether at 0℃; for 0.50 h; 实验步骤：化合物1a-1：1-溴甲基-2-氟-3-硝基苯; [显示图像]在0℃下，将三溴化磷（4.8mL）的无水二乙醚（100mL）溶液加入到（2-氟-3-硝基苯基）甲醇（化合物2c-1）的溶液中（7.52g， 在无水二乙醚（130mL）中的46.3mmol），并将混合物在0℃下搅拌30分钟。 然后将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。 将有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和盐水串联洗涤，并用硫酸镁干燥。 然后得到标题化合物（7.10g，70％），为棕色油状物。 1H NMR（DMSO）δ（ppm）：8.14（dd，J = 7.0,1.6Hz，1H），7.97（dd，J = 6.5,1.6Hz，1H），7.46（td，J = 8.4,1.4Hz，1H） ），4.81（d，J = 1.4Hz，2H）。 HPLC Rt = 2.25分钟。 HPLC条件与化合物2a-1的制备实施例相同。 参考文献：

• [1] Patent: EP1982982, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 199 [2] Patent: EP2172198, 2010, A1 [3] Patent: KR101511396, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 2909-2913