16499-60-8 4-氯-5-氟喹唑啉

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成（医药中间体）

合成路线 1（1. 合成：16499-60-8）

产率：99% 合成条件：With thionyl chloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 80℃; for 6 h; 实验步骤：HATU（197mg），二异丙基乙胺（90nm），乙酸（22μl）和N- [3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基] -5- [2-（甲氨基）乙氧基的混合物将喹唑啉-4-胺（150mg）的DCM（20ml）溶液搅拌2小时。将溶液用水洗涤，然后用盐水洗涤并真空浓缩。使用DCM-5％甲醇作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（114mg，69％）; NMR光谱（DMSO-d6）1.95（s，3H），3.00（s，3H），3.89（t，2H），4.48（m，2H），5.29（s，2H），7.18（d，1H） ，7.24（d，1H），7.35（m，2H），7.59（m，2H），7.72（dd，1H），7。85（dt，1H），7.96（d，1H），8.46（s，1H） ），8.58（m，1H），9.70（bs，1H）;质谱WI + 478. 5.用作原料的N- [3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基] -5- [2-（甲基氨基）乙氧基]喹唑啉-4-胺如下制备：将DMF（0.2ml）加入到5-氟-3,4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮（1.64g）的亚硫酰氯（10ml）悬浮液中，搅拌并加热混合物。 80°C，6小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯（20ml）共沸。将所得固体分批加入剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠（50ml），碎冰（50g）和DCM（50ml）的混合物中，使温度保持在5℃以下。分离有机相，干燥并浓缩，得到4-氯-5-氟喹唑啉（1.82g，99％），为固体，其不经纯化而使用; NMR光谱（CDCl3）7.35-7。 45（m，1H），7.85-7。 95（m，2H），9.0（s，1H）。将4-氯-5-氟喹唑啉（6.75g）加入到搅拌的3-氯-4-（2-吡啶基甲氧基）苯胺溶液（9.27g，如WO 96的实施例15-21（注释）中所述获得）中。 15118）在IPA（200ml）中，搅拌溶液并加热回流8小时。将溶液冷却至环境温度过夜，滤出沉淀的固体，用丙酮洗涤并干燥。将固体加入到50％甲醇水溶液（400ml）中，并将混合物在蒸汽浴上加热直至整个固体溶解。通过小心加入氨水（0.880）碱化溶液，浓缩混合物以除去甲醇。加入水（300ml），用DCM（600ml）萃取混合物。萃取液用水和盐水洗涤，干燥。蒸发除去溶剂，得到固体，将其从乙酸乙酯，四氢呋喃和异己烷的混合物中再沉淀，得到N- [3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基] -5-氟喹唑啉-4-胺，米色固体（6.75g，48％）; NMR光谱（DMSO-d6）5.3（s，2H），7.2-7。 3（d，1H），7.35-7。 5（m，2H），7.5-7。 65（m，3H），7.8-7.95（m，3H），8.55（s，1H），8.55-8.6（d，1H），9。1-9。 2（bs，1H）;质谱MH 381.将氢化钠（60％在矿物油中的分散体，0.63g）加入到2-（甲基氨基）乙醇（0.95ml），15-冠-5（100μl）和N- [3-氯-4-将（吡啶-2-基甲氧基）苯基] -5-氟喹唑啉-4-胺（1.5g）的DMA（25ml）溶液在100℃下加热2小时。冷却反应，用饱和氯化铵水溶液淬灭至pH7-8。加入少量饱和碳酸氢钠水溶液，形成沉淀，过滤，水洗并干燥。使用DCM-5％甲醇/ 7N氨作为洗脱液，通过色谱法纯化固体，得到N- [3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基] -5- [2-（甲基氨基）乙氧基]喹唑啉-4- - 胺为黄色固体（0.27g，45％）; NMR光谱（DMSO-d6）2.40（s，3H），3.02（t，2H），4.35（t，2H），5.28（s，2H），7.12（d，1H），7.25（d，1H） ，7.31（d，1H），7.37（m，1H），7.57（d，1H），7.71（dd，1H），7.85（m，2H），8.10（d，1H），8。51（s ，1H），8。58（m，1H），10.57（bs，1H）;质谱436. 5。 ：