1453848-26-4 (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮

危险性质：非危险化学品

• 生物活性 Ravoxertinib (GDC-0994)是一种有效的，可口服的， 具有选择性的 ERK1/2 抑制剂, 其IC50分别为1.1 nM和0.3 nM。 Phase 1。
• 靶点 Target Value ERK2 (Cell-free assay) 0.3 nM ERK1 (Cell-free assay) 1.1 nM
• 体外研究 GDC-0994有效抑制肿瘤细胞中磷酸-p90RSK。
• 体内研究 GDC-0994(口服)在体外癌症模型中引起显著的多重单剂量活性，包括KRAS突变型和 BRAF突变型人异种移植肿瘤的小鼠。在体内，GDC-0994 (口服)抑制ERK磷酸化和ERK介导的信号转导通路的激活，随后防止ERK依赖性肿瘤细胞增殖和存活。

医药

合成路线 1（1. 合成：1453848-26-4）

产率：54.6% 合成条件：With hydrogenchloride In water; ethyl acetate at 20℃; for 0.25 h; 实验步骤：（003991步骤B：粗制（5）-1-（2 - （（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）-1-（4-氯-3-氟苯基）乙基）-4-（2 - （1-甲基-i）将H-吡唑-5-基）氨基）嘧啶-4-基）吡啶-2（1H）（48mg）溶解在乙酸乙酯（4mL）中，用乙酸乙酯缓慢（2分钟）滴加处理。溶液（1.0mL，已用HCl气体饱和）。反应在室温下搅拌15分钟，此后LCMS显示原料完全消耗。将反应混合物浓缩成油状残余物并通过制备RP纯化HPLC，得到（S）-1-（1-（4-氯-3-氟苯基）-2-羟基乙基）-4-（2 - （（i-甲基-1H-吡唑-5-基）氨基）嘧啶-4-基）吡啶-2（111） - 酮（20.8mg，54.6％收率），为冻干粉末.1 H NMR（400MHz，（CD3）2 SO 4）δ9.58（s，iH），8.60（d， J = 5.1 Hz，iH），7.91（t，J = 9.0 Hz，1H），7.58（t，J = 8.1 Hz，iH），7.52-7.41（m，2H），7.37（d，J = 1.8 Hz， 1H），7.14（dd，J = 10.7,5.1 Hz 2H），6.86（dd，J = 7.3,1.8 Hz，1H），6.27（d，J = 1 .7 Hz，1H），5.97（dd，J 7.7,5.7 Hz，1H），5.31（t，J 5.2 Hz，病态），4.15（m，iH），4.10-3.95（m，1H），3.69（s ，3H）; LCMS m / z 441（M + H）+。 参考文献：

• [1] Patent: WO2013/130976, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00399 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 12, p. 5650 - 5660 [3] Organic Process Research and Development, 2017, vol. 21, # 3, p. 387 - 398 [4] Patent: US2017/22183, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0143; 0161