39581-55-0 5-甲氧基-3-苯并呋喃酮

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：39581-55-0）

产率：90% 合成条件：Stage #1: With potassium acetate In ethanol for 1 h; Heating / reflux Stage #2: With hydrogenchloride In ethanol; water 实验步骤：在N 2气氛下向冰冷却的三氯化硼溶液（1.2当量，10mmol，10ml 1M BC13的二氯甲烷溶液）中滴加J（1g，8mmol）在二氯甲烷中的溶液（ 5毫升）。然后，逐滴加入氯乙腈（0.7g，10mmol，1.2当量），接着一次性加入氯化铝（III）（0.5g，4mmol，0.5当量）。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并在0℃下用1N盐酸淬灭。搅拌10分钟后，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO 4）并浓缩，经硅胶快速色谱纯化（洗脱剂：二氯甲烷），得到所需产物K [Hammond，Milton L。赞比亚，Robert A。; Chang，Michael N。; Jensen，Norman P。;麦当劳，约翰;汤普森，凯瑟琳; Boulton，David A。; Kopka，Ihor E。; Hand，Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990,33（3），908-18]（1g，产率= 60％）。将中间体K（0.15g，0.75mmol，I当量）和乙酸钾（0.22g，2.2mmol，3当量）在乙醇（10ml）中回流1小时。冷却后，将反应混合物过滤并浓缩。将残余物与水混合，并用1N盐酸酸化至pH = 1.用乙酸乙酯萃取水溶液，将合并的萃取液干燥（MgSO 4），过滤并浓缩，得到所需产物L [Hammond，Milton L] 。赞比亚，Robert A。; Chang，Michael N.; Jensen，Norman P.;麦当劳，约翰;汤普森，凯瑟琳; Boulton，David A。; Kopka，Ihor E。; Hand，Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990,33（3），908-18]（110mg，产率= 90％），为粉红色固体化合物L与4-硝基苯胺在乙酸中缩合反应的实验方法形成化合物M，接着是Vilsmeier-Haack配方和随后的苯并呋喃甲醛N与氰基乙酸乙酯的Knoevenagel缩合形成化合物0，最后，使用如实施例1中举例说明的类似方法进行分子内环化成化合物37用于合成化合物f从化合物a开始。得到化合物37，为黄色粉末（30mg，纯度（LC）= 80％）。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, # 12, p. 5950 - 5957 [2] Patent: WO2005/111035, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 78-79 [3] Patent: CN107365322, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0098; 0102 [4] Organic Letters, 2008, vol. 10, # 4, p. 573 - 576 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, # 3, p. 909 - 918 [6] Patent: WO2015/95261, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 96 [7] Patent: WO2015/89842, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 95 [8] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 130, p. 195 - 208

合成路线 2（2. 合成：39581-55-0）

产率：75% 合成条件：Stage #1: at 150℃; for 4 h; Stage #2: for 2 h; Heating / reflux 实验步骤：步骤3：将步骤2得到的2-（羧基甲氧基）-5-甲氧基 - 苯甲酸化合物（11.3g，50mmol）溶于乙酸酐（100ml）中，加入无水乙酸钠（10.0g，过量）。 将反应混合物加热至150℃并保持4小时。 在此期间，反应混合物变为深红色。 将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水小心淬灭。 过滤得到的红色固体并用水充分洗涤。 将获得的红色固体悬浮在1N HCl中并回流2小时。 从反应混合物中沉淀出深红色固体5-甲氧基 - 苯并呋喃-3（2H） - 酮。 将其过滤并用水充分洗涤。 将其在40℃下干燥，不经进一步纯化用于下一步骤。 产量：6.2克（75％）; （M + H）：165。 参考文献：

• [1] Patent: US2009/54454, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 27 [2] Patent: WO2004/99191, 2004, A2. Location in patent: Page 62 [3] Patent: US2005/4162, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 17

合成路线 3（3. 合成：39581-55-0）

产率：55% 合成条件：Stage #1: With hydrogenchloride In 1,1-dichloroethane; water at 0 - 35℃; for 3.50 h; Stage #2: With sodium acetate In methanol for 1.50 h; Heating / reflux 实验步骤：参考例1;获得苯并呋喃酮III的一般程序;将48.3mL 1N BCI溶液在冰浴中冷却。在0℃下将5g（40.3mmol）4-甲氧基苯酚在100mL二氯乙烷中的溶液缓慢加入该溶液中1小时。加入3.06mL（48.3mmol）氯乙腈在10mL二氯乙烷中的溶液。分批加入2.69g（20.14mmol）AlCl 3，使得温度不超过350℃。在0℃继续搅拌2.5小时。一旦反应完成，将粗产物倒在冰和1N HCl的悬浮液上。阶段是分开的。用30mL二氯乙烷萃取水相。收集有机萃取物并用无水硫酸镁干燥。过滤溶剂并在低压下除去。将由此获得的残余物重新溶解在100mL MeOH中。立即加入9.91g（121mmol）乙酸钠，将混合物煮沸1小时30分钟。允许冷却和过滤。将滤液用二氯甲烷（DCM）和1N NaOH萃取。干燥，过滤并蒸发有机相。得到4.07g（产率= 55％）苯并呋喃酮III，为淡黄色油状物.HPLC-MS：纯度99％，M + 1 = 165 参考文献：

• [1] Patent: WO2009/53444, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13 [2] Patent: WO2016/86158, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 97; 99