790667-49-1 (S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：790667-49-1）

产率：15% 合成条件：With hydrogen In tetrahydrofuran at 50℃; 实验步骤：将2-甲基-4-哌啶酮盐酸盐（200g，估计1.2855摩尔游离碱含量）溶于水（500ml）中。在室温下将溶液加入到二氯甲烷（1L）和含水NAHC03（180g，在1.2L水中）的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯（280g，1.28mol）的二氯甲烷（500ML）溶液，在20℃下搅拌反应混合物过夜。分离水层，用二氯甲烷（500ml）萃取两次。合并有机层，用水（500ML）洗涤，用MGSO 4（60g）干燥，过滤并真空浓缩（276.5g，为红色油状物）。将油溶解在环己烷（1L）中并通过硅胶（300g）塞过滤。用环己烷（2L）和50/50环己烷/乙酸乙酯（1L）洗脱硅胶。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色残余物（261g，95）。或者，N-TERT-丁基氧基羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮在一锅法合成中由N-（S）-L-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮制备如下：溶解N - （S）-L-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮（200g，0.9208mol）的THF（200ml）溶液，加入DI-TERI-BUTYL DICARBONATE（214.7g，0.9838mol）的溶液在THF（200毫升）中。将反应混合物置于氮气流下并加入PD / C（10％含量，干燥催化剂，10g）。用N 2将反应器加压三次，然后用H 2加压三次。将反应混合物加热至50℃并用STIRRING（3巴H2，~43.5PSI，-300KPA，300rpm）氢化过夜。通过TLC分析确定反应结束（硅胶板，环己烷/乙酸乙酯50/50，起始产物完全消失）。将反应混合物冷却至室温并通过用N 2加压三次吹扫反应器。使用硅藻土垫过滤掉催化剂并用THF（200ML）洗涤。蒸发除去溶剂（40℃，真空），得到粗产物，为黄色油状物（183.5克，93％）。将粗产物溶于正己烷（200ML）中并在20℃下搅拌过夜。滤出固体，用正己烷（50ML）洗涤，并在20℃下真空干燥，得到标题化合物（78g，39％）。将母液在真空下浓缩至140g残余物。冷却溶液并在20℃下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至5℃并搅拌15分钟。滤出固体，用正己烷（20M1）洗涤并在20℃下真空干燥，得到另外的标题化合物（30.6g，15％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/94380, 2004, A1. Location in patent: Page 28; 31-32 [2] Patent: US2012/252778, 2012, A1. Location in patent: Paragraph 0340-0341

合成路线 2（2. 合成：790667-49-1）

产率：100% 合成条件：With palladium on activated charcoal; hydrogen In tetrahydrofuran; ethanol for 18 h; 实验步骤：步骤1.（2S）-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（C19）的合成（2S）-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯的混合物（6.00g，24.3） 用二碳酸二叔丁酯（5.82g，26.7mmol）处理钯碳（1.03g），乙醇（50mL）和四氢呋喃（50mL），并在15psi下进行Parr氢化18小时。 将反应物通过硅藻土过滤，并将滤饼用乙醇（3×150mL）洗涤。 将合并的滤液真空浓缩，得到油状残余物，当置于高真空下时结晶。 获得产物，为固体。 产量：5.52g，25.9mmol，定量。 APCI m / z 114.0 [（M-tert-BOC）+1]。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ4.67-4.75（m，1H），4.20-4.27（m，1H），3.32（ddd，J = 13.9,11.2,4.0Hz，1H），2.68（dd，J = 14.5） ，6.7 Hz，1H），2.48（br ddd，J = 15.3,11.3,6.9 Hz，1H），2.31-2.38（m，1H），2.25（ddd，J = 14.5,2.7,1.8 Hz，1H），1.49 （s，9H），1.18（d，J = 6.8Hz，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2013/150376, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0270 [2] Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 82, # 23, p. 12246 - 12256

合成路线 3（3. 合成：790667-49-1）

产率：95% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water at 20℃; 实验步骤：将2-甲基-4-哌啶酮盐酸盐（200g，估计1.2855摩尔游离碱含量）溶于水（500ml）中。在室温下将溶液加入到二氯甲烷（1L）和含水NAHC03（180g，在1.2L水中）的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯（280g，1.28mol）的二氯甲烷（500ML）溶液，在20℃下搅拌反应混合物过夜。分离水层，用二氯甲烷（500ml）萃取两次。合并有机层，用水（500ML）洗涤，用MGSO 4（60g）干燥，过滤并真空浓缩（276.5g，为红色油状物）。将油溶解在环己烷（1L）中并通过硅胶（300g）塞过滤。用环己烷（2L）和50/50环己烷/乙酸乙酯（1L）洗脱硅胶。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色残余物（261g，95）。或者，N-TERT-丁基氧基羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮在一锅法合成中由N-（S）-L-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮制备如下：溶解N - （S）-L-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮（200g，0.9208mol）的THF（200ml）溶液，加入DI-TERI-BUTYL DICARBONATE（214.7g，0.9838mol）的溶液在THF（200毫升）中。将反应混合物置于氮气流下并加入PD / C（10％含量，干燥催化剂，10g）。用N 2将反应器加压三次，然后用H 2加压三次。将反应混合物加热至50℃并用STIRRING（3巴H2，~43.5PSI，-300KPA，300rpm）氢化过夜。通过TLC分析确定反应结束（硅胶板，环己烷/乙酸乙酯50/50，起始产物完全消失）。将反应混合物冷却至室温并通过用N 2加压三次吹扫反应器。使用硅藻土垫过滤掉催化剂并用THF（200ML）洗涤。蒸发除去溶剂（40℃，真空），得到粗产物，为黄色油状物（183.5克，93％）。将粗产物溶于正己烷（200ML）中并在20℃下搅拌过夜。滤出固体，用正己烷（50ML）洗涤，并在20℃下真空干燥，得到标题化合物（78g，39％）。将母液在真空下浓缩至140g残余物。冷却溶液并在20℃下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至5℃并搅拌15分钟。滤出固体，用正己烷（20M1）洗涤并在20℃下真空干燥，得到另外的标题化合物（30.6g，15％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/94380, 2004, A1. Location in patent: Page 28; 31-32