603306-52-1 5-氟-1H-吲哚-7-甲醛

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：603306-52-1）

产率：58.8% 合成条件：Stage #1: at -40℃; for 1 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 20℃; for 1 h; 实验步骤：在-40℃下向中间体5（50g，0.17mol）的无水THF（1500ml）溶液中滴加乙烯基溴化镁溶液（1M，668.8ml，668.8mmol）。在-40℃下搅拌混合物C.持续1小时。 TLC（石油醚/ EtOAc = 5/1）显示反应完成。然后将混合物倒入水溶液中。用EtOAc（300ml×3）萃取NH 4 Cl，浓缩有机相，得到粗化合物。通过快速柱色谱法（用石油醚/ EtOAc从100：1至20：1洗脱）纯化粗化合物，得到化合物（24g），为黄色油状物。在室温下向化合物（24g）的THF（100ml）溶液中滴加HCl（0.5N，80ml）。将混合物在室温下搅拌1小时。 TLC（石油醚/ EtOAc = 5/1）显示反应完成。用水溶液调节混合物PH = 10。用EtOAc（300ml×3）萃取NaOH，真空浓缩，得到中间体6（16g，58.8％），为黄色固体。 （0338）1H NMR（CDCl3,400MHz）：δ（ppm）10.06（s，1H），7.62（dd，1H，J = 2Hz，9.2Hz），7.38-7.41（m，2H），6.60（t） ，1H，J = 2.4Hz）。 参考文献：

• [1] Patent: US2018/214458, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0336-0338 [2] Patent: WO2018/191350, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0284 [3] Patent: EP2173348, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0041 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 16, p. 3934 - 3937 [5] Patent: WO2003/76442, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 66

合成路线 2（2. 合成：603306-52-1）

产率：58.8% 合成条件：With hydrogenchloride In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; 实验步骤：在40℃下向中间体22（50g，0.17mol）的无水THF（1500ml）溶液中滴加溴乙烯溴化物溶液（1M，668.8ml，668.8mmol）。将混合物在40℃下搅拌1小时。 TLC（石油醚/ EtOAc = 5 / i）显示反应完成然后将混合物倒入NH 4 Cl水溶液中，用EtOAc（300ml×3）萃取，浓缩有机相，得到粗化合物。通过快速柱色谱法（用石油醚/ EtOAc从100：1至20：1洗脱）纯化粗化合物，得到化合物（24g），为黄色油状物。向化合物（24g）的THF（100ml）溶液中加入HCl（0.5N，80ml），在室温下滴加。将混合物在室温下搅拌1小时。 TLC（石油醚/ EtOAc = 5/1）显示反应完成。用水溶液调节混合物P1-1 = 10。用EtOAc（300ml×3）萃取NaOH，真空浓缩，得到中间体23（16g，58.8％），为黄色固体。 1 H NMR（CDCl 3,400MHz）:( ppm）10.06（s，1H），7.62（dd，1H，J ::: 2f-Jz 92Hz）。 7.38 741（m.2W），6.60（t，IH，J = 2.4Hz）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2018/125746, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0290; 0291 [2] Patent: US2008/103130, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 46

合成路线 3（3. 合成：603306-52-1）

产率：56% 合成条件：With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; diethyl ether 实验步骤：5-氟-1H-吲哚-7-甲醛将乙烯基溴化镁（1M的四氢呋喃溶液，85.2mL，85.2mmol）滴加到2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基 - 苯（8.5g，28.4mmol）的溶液中在-78℃下在四氢呋喃（250mL）中将反应混合物-45℃至-50℃温热30分钟，冷却至-78℃，并加入乙烯基溴化镁（1M在四氢呋喃中，滴加85.2mL，85.2mmol）。将反应混合物温热至-45℃至-50℃保持20分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液（300mL）。将混合物温热至室温并用乙醚（200mL×2）萃取。用饱和氯化钠水溶液（400mL×2）洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃（100mL）中，加入0.5N HCl（10mL），并搅拌20分钟。用乙醚（200mL）稀释混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（200mL×3）和饱和氯化钠水溶液（200mL×2）洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用5％至10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物，为浅黄色固体（2.6g，56％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ10.07（s，1H），10.05（br s，1H），7.62（d，J = 7.6Hz，1H），7.42-7.39（m，2H），6.60（d） ，J = 5.4Hz，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2010/261712, 2010, A1