261904-39-6 (R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸

合成路线 2（2. 合成：261904-39-6）

产率：85% 合成条件：for 1 h; Heating / reflux 实验步骤：通过SchottenBaumann反应酰化吡咯烷-2-羧酸（56），得到甲基丙烯酰基吡咯烷-2-羧酸（57），随后在N-溴代琥珀酰亚胺存在下进行内酯化，得到溴内酯（58）。使用24％HBr溶液在回流条件下水解溴内酯（58）1小时，随后后处理并在乙酸乙酯 - 己烷混合物中重结晶，得到3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸（59），产率高[59] ：白色固体（产率：85％）Mp。 1080C [α] D25 = + 10.5 0.5 ^ 2.5,1 O MeOH）NMR（1H1 SOOMHz1DMSO）：1.35（s，3H，CH3），3.5（s，1H，CH），3.6（s，1H，CH）， 4.0（br，1H，OH）MS：205（M + Na +）C 4 H 7 BrO 3计算值：C，26.25; H，3.86实测值：C，26.28; H，3.75]。[00447]然后通过在氩气氛下冷却至0℃用三溴乙醛保护化合物59的羟基和羧基，并在搅拌下逐滴加入浓硫酸。 2小时后溶液变暗;移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用冰稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物60，用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，结晶为白色。 [60：白色固体（产率：89％）Mp。 97 C NMR（1H，300MHz，CDCl 3）：1.8（s，3H，CH 3），3.7（s，2H，CH 2），5.8（s，1H，CH）C 6 H 6 Br 4 O 3计算值：C，16.17; H，1.36;实测值：C，16.08; [00448]将化合物60溶于2-丙醇和1M NaOH的1：1混合物中，并在室温下搅拌。 3小时后，当TLC没有检测到原料时，加入4'-氟代苯硫酚并将反应混合物搅拌过夜。然后用浓HCl将反应混合物调节至pH 1。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到油状物。将反应混合物在己烷 - 乙酸乙酯 - 乙酸混合物中进行快速柱色谱，然后在乙酸乙酯 - 己烷中重结晶，得到无色针状晶体。通过用浓HCl酸化反应混合物，将化合物水解以除去保护基团。得到手性羟基酸（55）的HCl如图2所示。[55：白色固体（产率：65％）M.p。 54℃; [α] D25 = + 24.85（c = 1.0，MeOH）NMR（1H，300MHz，CDCl3）：1.5（s，3H，CH3），3.2（d，1H，CH），3.4（d，H，CH）， 7.0（m，2H，Ar，J = 2.0Hz，8.9Hz），7.5（m，2H，Ar，7 = 2.0Hz，8.9Hz）MS：无母离子峰C10H11FO3S计算值：C，52.16; H，4.82;实测值：C，52.05.59; H，4.76]。[00449]通过在0℃下在氯仿介质中加入硫光气和碳酸氢钠，将4-硝基-3-三氟甲基苯胺转化成相应的异硫氰酸酯（66），然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，萃取到乙酸乙酯中，干燥并蒸发，通过快速柱色谱法使用己烷 - 乙酸乙酯混合物纯化，得到66，其显示为黄色固体。在搅拌下加入羟基酸55和4-硝基-3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯（66），在乙腈中的三氟乙酸银和三乙胺，并将反应混合物加热至回流1小时。通过过滤除去硫化银并在减压下蒸发溶剂，将所得残余物用水洗涤，萃取到乙酸乙酯中，干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法使用己烷 - 乙酸乙酯混合物分离所需产物，显示为黄色油状物。该化合物被鉴定为恶唑烷二酮（65），如图2所示。[65：黄色油（产率：52％）[α] D25 = + 39.7（c = 1.0，MeOH）NMR（1H，500MHz，CDCl3） ：1.8（s，3H，CH3），3.2（s，IH，20CH），3.3（s，IH，CH），6.9（m，2H，Ar，J = 2.0Hz，8.9Hz），7.2（m， 2H，Ar，J = 2.0Hz，8.9Hz），7.9（m，IH，Ar，J = 2.1Hz，9.0Hz），8.0（m，IH，Ar，J = 0.5Hz，2.1Hz）8.1（m， IH，Ar，J = 0.5Hz，9.0Hz）NMR（13C，500MHz，CDCl3）：22.8,43.4,86.7,117.0,117.3,124.4,124.5,124.6,125.0,126.8,129.3,134.2,134.3,135.3 ，164.9,172.8 MS：无母离子峰C18Hi2F4N2O5S计算值：C，48.65;实测值：C，48.65。 H，2.72; N，6.30实测值：C，48.59; H，2.70;在π受体/供体（R，R）-Whelk-Ol手性柱上的该产物（65）的N，6.31HPLC分析显示对应于两种对映体的70:30比率的两个峰，对映体过量为40％。 。恶唑烷二酮的形成必须通过羟基对亚氨基碳的硫化银的亲核取代，然后是中间结构（67a）和（67b）所示的协同的环状重排来实现。与Shhibuya等人建立的机制相同的机制。预期在上述分析手性柱中获得的对映体的优异分离可延伸至相应的制备柱，以获得对映体的定量产率和 参考文献：

• [1] Patent: WO2008/11072, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 139; 140; Sheet 6 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 22, p. 6195 - 6205