1089280-66-9 1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：1089280-66-9）

产率：96% 合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 60 h; 实验步骤：向4-氯-5-氟-2-硝基苯酚（10.00g，52.21mmol）的无水DMF（50mL）溶液中加入K 2 CO 3（11.00,7.80mmol），然后加入碘甲烷（4.00mL，64.25mmol）。 将所得悬浮液在室温下搅拌2.5天。 将得到的暗橙色悬浮液真空浓缩以除去DMF溶剂，并将残余物在EtOAc（300mL）和1N HCl（100mL）之间分配。 分离所得物，依次用1M NaOH（100mL），水（100mL）和盐水（100mL）洗涤有机层，用Na 2 SO 4干燥，过滤并蒸发，得到10.34g中间体86（96％收率，深橙色固体）。）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2017/125530, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 261; 262 [2] Patent: US2008/300242, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 114-115

合成路线 2（2. 合成：1089280-66-9）

产率：75% 合成条件：at 0℃; for 2 h; 实验步骤：得到1-氯-2-氟-4-甲氧基苯（5.00g，31.2mmol）。 在-10℃至0℃的H 2 SO 4（30mL）中，将硝酸钾（3.47g，34.4mmol）分批加入到反应混合物中。 将反应在0℃下搅拌2小时。 用冰水淬灭反应并过滤。 将得到的固体用己烷重结晶，得到中间体15A（4.8g，75％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/22349, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00194 [2] Patent: WO2018/20474, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 155

合成路线 3（3. 合成：1089280-66-9）

产率：71% 合成条件：Stage #1: With potassium tert -butylate In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h; Stage #2: at 0 - 20℃; 实验步骤：在0℃下，向叔丁醇钾（3.0g，26.9mmol）的DMF（20mL）混合物中加入甲醇（0.79g，24.8mmol）。 将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下加入1-氯-2,4-二氟-5-硝基苯（4.0g，20.7mmol）的DMF（20mL）溶液， 反应物料在室温下搅拌3小时。 将水（200mL）加入到反应混合物中，并用EtOAc（3×50mL）萃取反应物质。 将合并的有机萃取液用水（80mL），盐水（80mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并减压浓缩。 产物经中性硅胶柱色谱纯化，用20-25％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所需产物（3g，71％），为固体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2011/141716, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 92