132539-06-1 奥氮平

危险性质：非危险化学品

化学合成；生命科学，是一种选择性的、具有口服活性的单胺能拮抗剂；医药，是一种非典型的抗精神病剂，用于控制精神分裂症、双极性躁狂症等疾病。

医药

合成路线 1（1. 合成：132539-06-1）

产率：69.5% 合成条件：With quinoline p-toluenesulfonate; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 13.50 h; 实验步骤：向0.118M 2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二酰基-3H- [1,5]苯并二氮杂在苯甲腈（50ml，5.90mmol）对甲苯磺酸喹啉（3.01）中的溶液中加入 加入g，10mmol）和硫 - （0.64g，20mmol）。 将反应混合物在140℃下搅拌13.5小时，冷却至110℃并浓缩（78-80℃/ 24-30毫巴）得到油状残余物。 将残余物溶于二氯甲烷（35ml）中，加入水（30ml），用2M HCl将混合物酸化至pH为0.9。 分离各相，水相用二氯甲烷（3×30ml）萃取。 用15W NaOH将水相碱化至pH7.4，用二氯甲烷（2×30ml）萃取。 合并的二氯甲烷相经无水Na 2 SO 4干燥，减压蒸发溶剂，得到1.91g粗奥氮平。 它含有4.1mmol（69.5W产率）的奥氮平。 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 16 [2] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 16-17 [3] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 17 [4] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 17-18 [5] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 15-16

合成路线 2（2. 合成：132539-06-1）

产率：84% 合成条件：at 125 - 145℃; for 5 - 12 h; Neat (no solvent) 实验步骤：实施例5：在100ml圆底烧瓶中，将N-甲基哌嗪（9.75ml，8.8g，88mmol）在油浴中在氮气下加热至125℃10分钟。此后，加入噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（8g，30mmol），形成反应混合物。 12小时后，将反应混合物冷却至室温。将水（12ml）滴加到反应混合物中。形成沉淀后，向反应混合物中加入另外的水（12ml）。将反应混合物在室温下搅拌。形成颗粒状固体并加入另外的水（18ml）。通过HPLC过滤收集奥氮平，收率为84％;实施例6：在100ml圆底烧瓶中，将N-甲基哌嗪（11ml，10g，100mmol）在油浴中在氮气下加热至125℃10分钟。此后，加入噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（8g，30mmol），形成反应混合物。 12小时后，将反应混合物冷却至80℃。通过漏斗将乙腈（20ml）缓慢加入反应混合物中，随后形成沉淀。加入另外的乙腈（30ml）直至沉淀物溶解。从油浴中取出反应混合物并在搅拌下冷却至室温。 10分钟后。沉淀出结晶固体，90分钟后，将反应混合物在冰浴中冷却。过滤收集固体，用乙腈洗涤，HPLC测定为奥氮平（4.53g，收率93.3％）;实施例7：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（48g，480mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（16g，60mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5小时。此后，将反应混合物冷却至80℃，分别加入四氢呋喃（5ml）和甲苯（50ml）。将反应物搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物，在真空下，在小于100mmHg的压力下，在65℃下干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（91.5％产率）;实施例8：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（30g，300mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（10g，37.6mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5个小时。此后，将反应混合物冷却至80℃。将四氢呋喃（5ml）加入到反应混合物中，并将甲苯（32ml）加入到反应混合物中。将反应在室温（25℃至27℃）下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×THF：甲苯5:32）。然后将沉淀物在65℃下真空干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（88.8％收率）;实施例9：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（96g，960mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（32g，120mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5小时。此后，将反应混合物冷却至80℃，加入甲苯（100ml），然后滴加水（50ml）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×甲苯：水2：1）。然后将沉淀物在65℃下真空干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（91％产率）;实施例10：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（150g，1.5mol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（50g，0.188mol）的反应混合物在油浴中加热至145℃，同时搅拌并吹扫1.5小时在温和的回流，然后再4.5小时。通过HPLC监测反应混合物直至仅剩余0.18％的噻吩并苯并二氮杂。此后，将反应混合物冷却至低于100℃并加入甲苯（200ml），二甲基亚砜（200ml）和水（200ml）。将反应混合物冷却至70℃。将反应混合物进一步冷却至50℃，形成沉淀。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×水，40ml）。收集湿固体（66.2g），然后在65℃下真空干燥过夜，得到奥氮平（49.3g，85％）。将收集的湿固体（5g）在乙腈（36ml）和水（22ml）中混合并加热至80℃直至材料溶解，形成溶液。冷却溶液，形成沉淀。将溶液静置过夜。将溶液在冰浴中冷却，过滤，并通过过滤收集沉淀物。将沉淀物在65℃下真空干燥过夜，并通过HPLC测定纯度为99.5％的奥氮平; EXA 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6-8; 10-12 [2] Patent: JP6008734, 2016, B2. Location in patent: Paragraph 0045-0050 [3] Patent: WO2003/101997, 2003, A1. Location in patent: Page 3-5 [4] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6 [5] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6 [6] Patent: WO2007/54750, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 22-23; 23-24; 24-25 [7] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5 [8] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 7, p. 1953 - 1956 [10] Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2005, vol. 31, # 4, p. 378 - 382 [11] Patent: JP6085900, 2017, B2. Location in patent: Paragraph 0025-0028 [12] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 10-12 [13] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 10-12 [14] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 6; 10-12 [15] Patent: US2010/266711, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 15 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 1, p. 25 - 30 [17] Patent: WO2005/80401, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9; 10-11 [18] Patent: WO2006/6180, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12 [19] Patent: WO2006/25065, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9 [20] Patent: US2009/5556, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 6 [21] Patent: US2009/131658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 2 [22] Patent: US2009/131658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 2 [23] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 23, p. 11788 - 11801

合成路线 3（3. 合成：132539-06-1）

产率：30% 合成条件：With osmium(VIII) oxide; (2E)-3-phenyl-2-propen-1-ol In water; tert -butyl alcohol at 20℃; for 19 h; Inert atmosphere 实验步骤：一般步骤：将苯乙烯（1）或（E） - 肉桂醇（5）（0.2mmol）和N-氧化物2（0.5mmol）溶解或悬浮在t-BuOH-H 2 O（1：1; 5mL）中， 将混合物在室温下搅拌15分钟 将4％的OsO 4水溶液（5μL）注入混合物中，然后在室温下搅拌19小时。 加入10％Na 2 SO 3水溶液（1mL）并继续搅拌1-2小时。 将水层用CH 2 Cl 2（3×3mL）萃取，合并有机层，干燥（MgSO 4），并减压浓缩。 参考文献：

• [1] Synthesis (Germany), 2013, vol. 45, # 20, p. 2875 - 2887