35150-08-4 N-叔丁氧羰基-L-缬氨酰胺

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：35150-08-4）

产率：98% 合成条件：Stage #1: With chloroformic acid ethyl ester; triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; Stage #2: With ammonium chloride In tetrahydrofuran; water at 0℃; for 0.50 h; 实验步骤：一般步骤：向150毫克（0.50毫摩尔）Cbz-L-Phe-OH 3a在10毫升THF中的无色溶液中加入67μL（0.70毫摩尔，1.4当量）ClCO2Et和209μL（1.5毫摩尔，3.0当量）Et3N at 0℃。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下将0.75ml的1.0M NH 4 Cl水溶液（0.75mmol，1.5当量）加入到无色悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟并向所得混合物中加入5mL H 2 O.用30mL EtOAc萃取无色透明溶液，水层用20mL EtOAc萃取。合并有机层，用5mL盐水洗涤，用无水MgSO 4干燥。将粗产物在硅胶上用EtOAc色谱分离，得到129mg（86％收率）Cbz-L-Phe-NH 2 4a。 4.3.11 Boc-1-Val-NH2 4f 106mg（98％）; > 99％ee; coloress solid;熔点：149-152℃; [α] 30D = -2.4（c 1.00，MeOH）; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.94（d，J = 6.8Hz，3H，CH3CH），0.99（d，J = 6.8Hz，3H，CH3CH），1.45（s，9H，（CH3）3C）， 2.16（ddd，J = 6.7,6.8,6.8Hz，1H，CH（CH3）2），3.96（dd，J = 6.7,7.8Hz，1H，CHCO），5.03,5.42,5.89（br，br，br， 1H，1H，1H，NH，NH2）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ17.8,19.3,28.3,30.8,59.5,79.9,156.0,174.4; IR（KBr，vmax / cm-1）：3386（CONH），3345（CONH），3205（CONH），1680（CON），1641（CON）; HRMS（ESI-TOF）：C 10 H 20 N 2 O 3 Na（M + Na）+的计算值：239.1366，实测值：239.1340;实测值：239.1340。通过HPLC（Chiralcel OD：己烷/ 2-丙醇= 95/5）测定对映体比率：Tr 9.4min。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Asymmetry, 2017, vol. 28, # 12, p. 1690 - 1699 [2] Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol. 46, # 25, p. 4771 - 4774 [3] Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, # 23, p. 4198 - 4201 [4] Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1988, vol. 61, # 7, p. 2647 - 2648 [5] Tetrahedron, 2009, vol. 65, # 46, p. 9536 - 9541 [6] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 11, p. 2560 - 2563 [7] Organic Letters, 2017, vol. 19, # 13, p. 3454 - 3457 [8] Helvetica Chimica Acta, 1963, vol. 46, p. 870 - 889 [9] Journal of Organic Chemistry, 1996, vol. 61, # 23, p. 8207 - 8215 [10] European Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 33, # 6, p. 423 - 436 [11] Farmaco, 2000, vol. 55, # 11-12, p. 719 - 724 [12] Heterocycles, 2001, vol. 55, # 5, p. 835 - 840 [13] Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, # 8, p. 1465 - 1468 [14] Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1998, # 3, p. 591 - 600 [15] Tetrahedron Letters, 1991, vol. 32, # 39, p. 5359 - 5362 [16] Journal of Organic Chemistry, 1973, vol. 38, p. 3565 - 3570 [17] Synthetic Communications, 2009, vol. 39, # 3, p. 395 - 406 [18] Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 15, p. 5260 - 5266 [19] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 23, p. 9845 - 9851 [20] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 24, p. 7355 - 7358 [21] European Journal of Organic Chemistry, 2013, # 36, p. 8154 - 8161 [22] ChemBioChem, 2014, vol. 15, # 1, p. 157 - 169 [23] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 9, p. 3895 - 3907 [24] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 50, p. 6831 - 6835 [25] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 8, # 4, p. 401 - 406 [26] Amino Acids, 2018, vol. 50, # 11, p. 1595 - 1605

合成路线 2（2. 合成：35150-08-4）

产率：98% 合成条件：Stage #1: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In 1,2-dimethoxyethane at 0℃; for 0.25 h; Inert atmosphere Stage #2: With ammonium hydroxide In 1,2-dimethoxyethane at 0 - 20℃; for 22.50 h; Inert atmosphere 实验步骤：在0℃下，将Boc-L-缬氨酸（4.00g，18.4mmol，1.00当量）和N-甲基吗啉（2.01g，19.9mmol，1.08当量）溶解在1,2-二甲氧基乙烷（94.0mL）中。 然后，滴加氯甲酸异丁酯（2.72g，19.9mmol，1.08当量）。 将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。 然后，滴加氨水溶液（25％; 8.20mL，121mmol，6.57当量）。 在搅拌的同时将温度升至室温。 22.5小时后，加入HCl（1.0M）终止反应。 用EtOAc（4x）萃取水层。 将合并的有机层用HCl（0.1M）洗涤，随后经MgSO 4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得酰胺30（3.91g，18.1mmol，98％），为无色固体。 参考文献：

• [1] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 12, p. 564 - 570

合成路线 3（3. 合成：35150-08-4）

产率：85% 合成条件：With triethylamine In dichloromethane 实验步骤：Boc-缬氨酰胺向二碳酸二叔丁酯（7.15g，1当量）的无水二氯甲烷溶液中加入缬氨酰胺盐酸盐（5.0g，1当量）和三乙胺（9.14mL，2当量）。 将混合物加热至回流4小时，并冷却至室温。 将有机层用水洗涤两次并蒸发，得到标题化合物（6.03g，85％）。 NMR（CDCl3）δ6.00（1H，br），5.54（1H，br），5.01（1H，br），3.93（1H，dd），2.12（1H，m），1.44（9H，s），0.92（6H） ，dd）。 参考文献：

• [1] Patent: US5733882, 1998, A