作为医药中间体，用于合成相关药物分子，在药物研发中具有重要作用。
医药
合成路线 1（1. 合成：182618-86-6）
产率：97%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 50℃;
实验步骤：向叔丁基 - 哌嗪（1当量）和4-氟 - 硝基苯（1.1当量）的DMF（0.43M）溶液中加入K 2 CO 3（1.1当量）。 将混合物加热至50℃并搅拌过夜。 此时，使反应冷却至室温，并在EtOAc和1N HCl水溶液之间分配。 含水部分用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，然后用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色固体（97％）; MS（ES +）m / z 308（M + H）+。
参考文献：
- [1] Patent: WO2006/38039, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 30 [2] Patent: WO2017/123542, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 398; 399 [3] Patent: CN106905245, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0314; 0315; 0316; 0317; 0318 [4] Patent: US2003/13708, 2003, A1 [5] Patent: US2004/87575, 2004, A1 [6] Patent: US2004/110745, 2004, A1 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, vol. 12, # 9, p. 2179 - 2191 [8] Patent: WO2012/59932, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 117 [9] Tetrahedron Letters, 1997, vol. 38, # 23, p. 4091 - 4094 [10] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2371 - 2387 [11] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 15, p. 2549 - 2552 [12] Patent: US5556969, 1996, A [13] Patent: WO2005/14599, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 51 [14] Patent: US2007/60577, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [15] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 8, p. 3086 - 3090 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 18, p. 5552 - 5556 [17] Patent: CN107245073, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0133; 0134; 0135 [18] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 155, p. 303 - 315 [19] Patent: WO2006/122806, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 70
合成路线 2（2. 合成：182618-86-6）
产率：77%
合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In 1,4-dioxane
实验步骤：A. 4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪羧酸，1,1-二甲基乙基酯1-（4-硝基苯基）哌嗪（20g，96.5mmol）（Acros Organics）溶解在二恶烷（300mL）中， 加入二异丙基乙胺（13.7g，106mmol）（Aldrich）。 向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯（21g，96.6mmol）。 搅拌过夜后，将混合物倒入水（1L）中并搅拌10分钟。 水层用乙酸乙酯（2×500mL）萃取，合并的有机萃取液用MgSO 4干燥，过滤，真空蒸发。 残余物用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶，得到4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪羧酸，1,1-二甲基乙基酯（22.7g，77％）。
参考文献：
- [1] Patent: US2002/151554, 2002, A1 [2] Archiv der Pharmazie, 2000, vol. 333, # 8, p. 267 - 274 [3] Patent: US2001/14682, 2001, A1 [4] Patent: EP1215208, 2002, A2. Location in patent: Example C(101) [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 15, p. 3057 - 3061 [6] Patent: CN107540636, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0211-0213 [7] Patent: WO2008/141976, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 62 [8] Patent: WO2009/141386, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 71-72 [9] Patent: US2003/229067, 2003, A1. Location in patent: Page 32
合成路线 3（3. 合成：182618-86-6）
产率：78%
合成条件：With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 20 h;
实验步骤：将4-（4'-硝基苯基）哌嗪盐酸盐（5.00g，20.5mmol）溶于DCM（100mL）中，并用三乙胺（7.15mL，51.3mmol）处理，然后用Boc酐（4.93g，22.6mmol）处理。 将反应在室温下搅拌20小时。 向混合物中加入水（100mL）和DCM（70mL），分离各层。 将水层用DCM（100mL）萃取，合并有机物并用盐水（100mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤并真空浓缩，得到黄橙色固体。 通过硅胶色谱法（Biotage Isolera，120g Si柱，0-100％EtOAc的石油醚，40-60℃）纯化产物，得到标题化合物（11）（4.895g，78％收率），为黄色固体; 1 H NMR（400MHz，脱DMSO）δ8.10-8.04（m，2H），7.04-6.97（m，2H），3.48（m，8H），1.42（s，9H）。 LCMS方法C：rt 6.13分钟; m / z 208.2 [M-Boc + 2Hf。
参考文献：
- [1] Patent: WO2012/110773, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 52; 53 [2] Patent: WO2014/27199, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 54-55
