194032-32-1 (S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 生物活性分子合成

合成路线 1（1. 合成：194032-32-1）

产率：85.7% 合成条件：With potassium carbonate; thiophenol In acetonitrile at 20℃; for 24 h; 实验步骤：（v）（S）-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备（S） - 4-（2-硝基苯磺酰基）-3-甲基叔丁基酯的溶液向-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯（2.60kg，6.51mol）的乙腈（20L）溶液中加入碳酸钾（1.79kg，13.0mol）。在20℃或更低的内部温度下，在6小时内向所得反应混合物中逐渐加入苯硫酚（2.15kg，19.5mol），然后在20℃下搅拌18小时。通过TLC确认原料消失后，滤除不溶物，减压浓缩滤液。向残余物中加入冰水，溶液用2N盐酸酸化至（显示）pH3，然后用乙酸乙酯洗涤。用碳酸钾使得到的水层呈碱性，直至（显示）pH9，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到目标产物，为黄色油状物（1.20kg，产率85.7％）。通过气相色谱测量目标产物的化学纯度为97.5％。然后使用甲硅烷基氯将产物转化为衍生物，其光学纯度测量为99.9％ee。从（S） - （+） - 2-氨基-1-丙醇到（S）-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的总收率为45.2％。 1H-NMR（DMSO-d6,100℃）δ：0.94（d，J = 6.3Hz，3H），1.40（s，9H），1.53-1.63（m，1H），1.69-1.78（ m，1H），2.42-2.49（m，1H），2.60-2.68（m，1H），2.70-2.79（m，1H），2.97（ddd，J = 14.0,4.6,4.6 Hz，1H），3.17（ ddd，J = 14.0,7.7,5.8Hz，1H），3.54（ddd，J = 14.0,6.3,5.8Hz，1H），3.60（dd，J = 14.0,4.6Hz，1H）。 参考文献：

• [1] Synthesis (Germany), 2012, vol. 44, # 20, p. 3171 - 3178 [2] Patent: US2013/144054, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0084; 0085

合成路线 2（2. 合成：194032-32-1）

产率：60.7% 合成条件：With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol; mineral oil at 20℃; for 19 h; Inert atmosphere 实验步骤：（vi）制备（S）-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯至（S）-1-苄基-4-叔丁基2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的溶液在氮气氛下，将在甲醇（1.0L）中的-1,4-二羧酸酯（189g，含有约28.5g矿物油，0.461mol）在甲醇（1.0L）中加入10％钯/碳（19.0g）。用氢气置换容器内部，然后在室温下搅拌19小时。通过TLC确认原料消失后，将所得反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中。用柠檬酸水溶液萃取溶液。将得到的水层碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤所得溶液并减压浓缩，得到目标产物，为浅黄色油状物（60.0g，60.7％）。通过气相色谱测量目标产物的化学纯度为95.0％。 参考文献：

• [1] Patent: US2013/144054, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0114