化学合成。
化学合成；生化分析
合成路线 1（1. 合成：144978-35-8）
产率：100%
合成条件：With dmap In acetonitrile at 20℃;
实验步骤：163A。 （S）2-乙基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯至（S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯（20g，0.127mol）和二叔丁基酯的溶液 在0℃下，将二碳酸酯（30.5g，0.14mol）的乙腈（150mL）溶液加入4-（二甲基氨基）吡啶（1.55g，0.013mol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。 通过快速色谱法（30％EtOAc /己烷）纯化残余物，得到163A（32.5g，100％），为油状物。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.58（1H，dd，J = 3.0,9.5Hz），4.22（2H，q，J = 7.3Hz），2.56-2.66（1H，m），2.48（1H，ddd， J = 3.8,9.6,13.1Hz），2.25-2.35（1H，m），1.97-2.04（1H，m），1.48（9H，s）和1.28（3H，t，J = 7.3Hz）。
参考文献：
- [1] Patent: US2008/9497, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 70-71 [2] Patent: EP2272825, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0138; 0139 [3] Organic Preparations and Procedures International, 2001, vol. 33, # 4, p. 405 - 409 [4] Organic and Biomolecular Chemistry, 2006, vol. 4, # 21, p. 3894 - 3897 [5] Patent: US2011/34438, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26 [6] Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, # 44, p. 7963 - 7966 [7] Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 68, p. 9690 - 9692 [8] Patent: WO2017/189866, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0171 [9] Patent: EP2730572, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0450 [10] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0450 [11] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0448; 0450 [12] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 25, p. 4462 - 4468 [13] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393 [14] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 22, p. 3193 - 3198 [15] Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, # 20, p. 7042 - 7056 [16] Patent: WO2006/116157, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 114 [17] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, # 15, p. 3203 - 3205 [18] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 12, p. 3520 - 3535 [19] Organic and Biomolecular Chemistry, 2006, vol. 4, # 14, p. 2696 - 2709 [20] Patent: US2002/19411, 2002, A1 [21] Patent: WO2008/81399, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 84 [22] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 15, p. 4360 - 4363 [23] Patent: EP3000893, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0041; 0111
合成路线 2（2. 合成：144978-35-8）
产率：89.3%
合成条件：With potassium carbonate In 2-methyltetrahydrofuran at 25 - 80℃; for 12 h;
实验步骤：向装有搅拌器，温度计和回流冷凝器的500ml四颈烧瓶中加入12.0g（0.05mol）实施例3L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，120g 2-甲基四氢呋喃，8.5g（0.06mol）制备的烧瓶。 ）碳酸钾，8.2克（0.06摩尔）氯甲酸叔丁酯，在2530℃反应5小时，在75-80℃反应7小时，冷却至20-25℃，过滤，蒸馏滤液和溶剂 被收回了。 向残余物中加入40g甲基叔丁基醚，将其重结晶，过滤并干燥，得到11.5g白色粉末状固体.N-叔丁氧基羰基-L-焦谷氨酸乙酯。液体纯度为99.5％， 产量为89.3％。
参考文献：
- [1] Patent: CN107602436, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0060; 0061
合成路线 3（3. 合成：144978-35-8）
产率：71%
合成条件：With dmap; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In acetonitrile at 0 - 20℃; for 54 h;
实验步骤：向圆底烧瓶中加入搅拌棒，L-焦谷氨酸（3.0g，0.022mol）和30mE乙醇。将混合物冷却至0℃并滴加亚硫酰氯（3.4mE，0.044mmol）。将反应物温热至室温，搅拌16小时。通过EC / MS测定完全转化，并将反应在减压下浓缩并从乙醇中再浓缩两次。测定粗品为（S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐。 MS（EC / MS）mlz预计为158.08。观察到158.04。 [M + H]。使用EC / MS确认化合物，并原样移至下一步骤。在0℃下向含有搅拌棒和粗吡咯烷盐酸盐的圆底烧瓶中加入45mE乙腈，DIPEA（8.6mE，0.05lmol）和DMAP（270mg，0.002mol）。在0℃下，滴加13oc20（6.3g，0.029mol）在10mE乙腈中的溶液。在温热至室温时，使反应在空气中搅拌。观察到起始内酰胺的反应转化率为54，并在减压下浓缩反应。将残余物重新溶解在EtOAc（60mE）中并用等体积的饱和NaHCO 3（aq），柠檬酸（aq，饱和水溶液）和NaHCO 3（水溶液）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。在正相快速色谱（EtOAc /己烷）上纯化残余物。得到（S）-β-叔丁基-5-氧代 - 吡咯烷-1,2-二羧酸乙酯，为黄色油状物（4.0g，0.016）。在1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）ö4.04（2H，t，J = 8Hz），3.95（1H，m），2.36（1H，m），1.95（1H，m）， 1.78（1H，m），1.37（9H，s），1.17（3H，t，J8Hz），MS（EC / MS）m / z预期为280.12，观察到279.79。[M + Na]。
参考文献：
- [1] Patent: US9458193, 2016, B1. Location in patent: Page/Page column 67
