205393-21-1 (alphaS)-alpha-氨基-N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]苯丙酰胺盐酸盐
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安全说明
危险性质：非危险化学品
用途与制备
化学合成。
化学合成
产率：79.1% 合成条件：With hydrogenchloride In ethyl acetate at -0.9 - 14.8℃; for 4.55 h; Industry scale 实验步骤：1.使用冰/水冷却浴将含有（1S，2S，3R，5S） - 吡啶二醇N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的乙酸乙酯溶液冷却至-0.9℃。 2.在1.48小时内将氯化氢（1.115kg）气体鼓入反应混合物中。添加开始时的温度为-0.9℃，最后为6.8℃。 3.然后使反应在50分钟内升温至14.4℃，同时保持氮气氛。 4.通过RP-HPLC除去样品用于过程中测试。转化率为68.9％（面积百分比）。 5.将反应搅拌35分钟。起始温度为14°C，最后温度为14.8°C。 - 6.通过RP-HPLC除去样品用于过程中测试。转化率为94.7％（面积百分比）。 7.将反应物再搅拌约50分钟，保持温度为10℃，温度为5℃。 8.通过RP-HPLC去除样品用于过程中测试。转化率为97.3％。 9.将反应物再搅拌约50分钟，保持温度为10℃，温度为5℃。最终温度为14.6°C。 10.通过RP-HPLC去除样品用于过程中测试。加入氯化氢气体后的总反应时间为四（4）小时。 11.转换百分比为99％。 12.观察到浆液。 13.将正庚烷（8.8L）加入到反应混合物中。 14.将浆液搅拌2小时。搅拌时间开始时的温度为12.7℃，最后为15.3℃。 15.在衬有聚丙烯毡滤垫的布氏漏斗上过滤分离固体。 16.用正庚烷（4.68L）洗涤固体。 17.在通风橱中，将固体转移到三个不超过1英寸深的干燥盘中并空气干燥1小时。然后将固体在<35℃，27英寸汞柱的真空下干燥。在配有真空计和温度记录仪的真空烘箱中16小时28分钟。 19.从每个干燥盘中取样固体以确定干燥失重百分比。对于所采集的三个样品，LOD被确定为0％，0.02％和0.02％。 20.（1S，2S，3R，5S） - 丙二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐，然后将HCl盐包装在纤维桶中的双层聚乙烯袋中并进行标记和取样。 21.分离产量为1.87千克，79.1％。将中间体储存在2-8℃直至用于进一步制造。 参考文献：
产率：80.6% 合成条件：at 20℃; for 2 h; Cooling 实验步骤：通用方法：向冷却的溶液（-10℃）中加入溶于无水CH 2 Cl 2（120mL）的（S）-N-boc-2-氨基-3-甲氧基丙酸（4.73g，21.58mmol）HOBt（4.38g） ，32.37mmol）。 10分钟后，加入EDCI（6.2g，32.37mmol）。最后，加入中间体5（8.19g，21.58mmol）和DIPEA（9.77g，75.53mmol）。将混合物在-10℃下搅拌1小时并在室温下搅拌15小时。将混合物分别用10％盐酸，5％NaHCO 3和盐水洗涤，并用无水Na 2 SO 4干燥。过滤蒸发后，将得到的粗产物直接用于下反应。将制备的硼酸酯溶于乙酸乙酯（30mL）中，在0℃下滴加4.5mol / L HCl的乙酸乙酯（55mL）溶液。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并在真空下蒸发乙酸乙酯。将MTBE加入残余物中并过滤，得到玻璃状固体3a（7.8g，89.7％）。 1H NMR（400MHz，DMSO）δ0.81（s，2H），0.85（dd，J1 = 3.7Hz，J2 = 6.5Hz，6H），1.16-1.23（m，2H），1.24（s，3H），1.31 （s，3H），1.41-1.49（m，1H），1.60-1.74（m，2H），1.80-1.86（m，1H），1.92（dd，J1 = 4.1Hz，J2 = 9.7Hz，1H）， 2.07-2.16（m，1H），2.22-2.31（m，1H），2.91-3.01（m，1H），3.27（s，3H），3.58-3.68（m，2H），3.94-4.05（m，1H ），4.27（dd，J1 = 1.8Hz，J2 = 8.7Hz，1H），8.32（d，J = 3.8Hz，3H），8.71（dd，J1 = 6.0Hz，J2 = 13.6Hz，1H）。 MS（ESI）m / z 367.6 [M + H] +。 参考文献：