10302-78-0 三乙酰基-阿扎胞苷

概述 三乙酰基-阿扎胞苷 是一种具有口服活性的 5-Azacytidine 前体。 5-Azacytidine 是 DNA 甲基转移酶的抑制剂。

医药

52523-35-0 13035-61-5 10302-78-0 以N-(三甲基硅烷基)-4-(三甲基硅烷基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺和四乙酰核糖为原料，合成(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的一般步骤如下：在氮气保护下，将甲硅烷基化的5-氮杂胞嘧啶（实施例A-1）溶于二氯甲烷（1.5L）中，于25-30℃搅拌10分钟，得到澄清溶液。随后，将溶液冷却至0-5℃。在此温度下，一次性加入1,2,3,5-四乙基-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖（255.5g，0.8029mol），继续搅拌10分钟，保持溶液澄清。接着，在低于10℃的条件下，缓慢滴加氯化锡（255.6g，0.9813mol），滴加过程中注意控制温度以防过热，滴加时间约为1小时。滴加完毕后，将反应混合物在0-5℃下继续搅拌5小时，期间通过HPLC监测反应进度。取5g反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液于10℃下中和，分离二氯甲烷层进行IPC-HPLC分析。当HPLC显示5-氮杂胞嘧啶残留不超过0.5%时，将反应混合物转移至5L圆底烧瓶进行后处理。在后处理阶段，首先在低于10℃的条件下向反应混合物中加入二氯甲烷（1.0L）和碳酸氢钠（800.0g），然后在30分钟内缓慢滴加冷水（1.0L），注意控制温度。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，待白色固体（氧化锡）沉淀后，通过Hyflo过滤，并用二氯甲烷（0.5L）洗涤滤饼。分离有机层，在低于10℃的条件下依次用水（0.75L）、10%EDTA二钠盐溶液（150.0g盐，2×750mL）和水（1.0L）洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，先在40-45℃常压下蒸馏除去溶剂，再在40-45℃、10-15mmHg真空下干燥，得到粘性发泡固体。向此残余物中加入甲醇（200.0mL），于30-35℃下溶解，随后在40-45℃、10-15mmHg真空下蒸馏除去溶剂，并真空脱气30分钟，最终得到2',3',5'-三乙酰基-5-氮杂胞苷，为白色至灰白色结晶固体（315.0g）。经过多次实验，2',3',5'-三乙酰基-5-氮杂胞苷的平均产量约为305.2g，平均纯度为83.7%，平均产率为77.2%（基于HPLC纯度计算）。在五次实验中，最高产率达到81.5%，最高HPLC纯度为87.8%。通过优化反应条件，特别是偶联和脱保护步骤的参数，使用廉价且易得的金属路易斯酸如氯化锡和氯化铁，可以有效提高产率。 参考文献： [1] Patent: WO2012/135405, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 64-67 [2] Patent: WO2010/14883, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 25