907606-68-2 (1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐

• [1] Patent: WO2010/8828, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 96-98

合成路线 2（2. 合成：907606-68-2）

产率：0.08 g 合成条件：Stage #1: With methanesulfonic acid In chloroform at 0 - 25℃; for 18 h; Stage #2: at 75 - 80℃; for 0.50 h; 实验步骤：[氢氧草酸盐的分离]向250mg氨基酸盐酸盐（i）和实施例29中制备的氯化铵的混合物中加入4mL氯仿和1.7mL乙酸叔丁酯。将所得悬浮液冷却至0℃，然后加入0.25mL甲磺酸。将混合物缓慢温热至25℃，然后在该温度下搅拌18小时。将得到的白色悬浮液冷却至0℃，然后小心地加入1.3mL的50％氢氧化钠水溶液，同时将温度保持在20℃或更低。加入水（15mL）和氯仿（15mL），然后搅拌15分钟。分离各层，水层用15mL氯仿萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤。然后减压蒸发溶剂。向浅绿色残余物中加入2.5mL乙酸叔丁酯和146.7mg草酸的2-丙醇（2.5mL）溶液。将所得混合物加热至75至80℃，搅拌30分钟，使其冷却至环境温度（约20℃），搅拌18小时，然后过滤。将得到的滤饼分别用5mL的2-丙醇和5mL的甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到0.08g（0.27mmol：来自腈（h）的总收率：25％）的叔丁基的草酸氢盐。 （j）为白色固体。 参考文献：

• [1] Patent: US2014/94616, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0155

合成路线 3（3. 合成：907606-68-2）

产率：81% 合成条件：Stage #1: With sodium hydrogen sulfate In tert-butyl methyl ether; water for 0.50 h; Stage #2: With dmap; sodium hydrogen sulfate; di- tert -butyl dicarbonate In tert-butyl methyl ether; water at 20 - 25℃; for 5 - 6 h; 实验步骤：如实施例3，方法1（81.7g，0.203mol），叔丁基甲基醚（400mL）和5％NaHSO 4制备的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘基铵盐的混合物将-H 2 O（867mL，0.304mol）搅拌30分钟直至所有固体溶解。将有机相用水（334mL）洗涤，然后浓缩至259mL。加入叔丁基甲基醚（334mL）并将溶液再次浓缩至259mL。加入浓缩过程再重复两次。最后浓缩后，加入t-BuOH（158mL）和二甲基氨基吡啶（5.04g，41.3mmol）。加入Boc 2 O（67.6g，0.31mol）的叔丁基甲基醚（52.0mL）溶液。在环境温度下搅拌5小时后，加入叔丁基甲基醚（158mL）和5％NaHSO 4·H 2 O水溶液（260mL）并搅拌所得混合物。用5％NaCl水溶液洗涤有机相（两次，每次260mL）。将有机相浓缩至320mL，并加入四氢呋喃（320mL）。将有机相再次浓缩至320mL，并加入四氢呋喃（320mL）。再次浓缩至320mL后，加入甲磺酸（80.1g，0.62mol）并将溶液在环境温度下搅拌4.5小时。将反应混合物加入到30％K 2 CO 3水溶液（571mL）中并搅拌。用乙酸异丙酯（320mL）萃取水相。将合并的有机相浓缩至320mL，加入乙酸异丙酯（320mL）。将有机溶液再次浓缩至320mL。用水（320mL）洗涤有机相。将乙酸异丙酯（320mL）加入到有机相中，并将溶液浓缩至192mL。第二次加入乙酸异丙酯（320mL），将有机溶液浓缩至192mL。在2小时内将草酸（24.1g，267mmol）的乙酸异丙酯（448mL）溶液加入到有机溶液中。将混合物搅拌2-4小时，过滤浆液。将白色固体用乙酸异丙酯（100mL）冲洗并在35-40℃下真空干燥，得到52.6g标题化合物（85％收率）;通过实施例3的方法制备的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘基铵盐的混合物，方法2（148g，0.609mol），叔丁基甲基醚（726mL）和搅拌5％NaHSO 4·H 2 O（1.58L，0.913mol）直至所有固体溶解。分离各相，有机相用水（726mL）洗涤。将有机相浓缩至约400mL。加入叔丁基甲基醚（726mL），将混合物浓缩至590mL。重复加入叔丁基甲基醚并浓缩，得到最终体积为350mL。加入二甲基氨基吡啶（8.42g，68.9mmol）和叔丁醇（260mL），然后在0.5小时内加入Boc 2 O（112g，0.52mol）的MTBE（88mL）溶液。将混合物在22-25℃下搅拌5小时。加入5％硫酸氢钠水溶液，将混合物搅拌0.5小时。用5％氯化钠洗涤有机相（两次，每次440mL）并浓缩至270mL。加入四氢呋喃（540mL），将混合物浓缩至270mL;将该过程再重复两次，使最终体积为270mL。在0.5小时内加入甲磺酸（67mL），同时保持低于30℃的温度，并将混合物在22-25℃下搅拌12小时。将混合物加入到30％碳酸钾水溶液（478mL）中，同时保持温度为22-25℃。过滤混合物，分离各相，水相用乙酸异丙酯萃取（两次，每次540mL）。 。将有机相浓缩至270mL，然后用乙酸异丙酯（540ml）蒸发两次，得到最终体积为540mL。将有机相用水洗涤（两次，540mL），然后用乙酸异丙酯（320mL）蒸发两次，得到320mL的最终体积。加入另外的乙酸异丙酯（429mL），然后在2小时内加入草酸（40.4g，0.448mol）的叔丁基甲基醚（321mL）溶液，保持温度为22-25℃。混合物为在22-25℃下搅拌3小时，然后过滤。将滤饼用乙酸异丙酯（100mL）洗涤，并将产物在35-40℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体（88.4g，81％）。 参考文献：

• [1] Patent: US2007/87973, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44