907606-68-2 (1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐
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安全说明
危险性质：非危险化学品
用途与制备
化学合成。
医药
产率：59.7% 合成条件：Stage #1: at 0 - 21℃; Stage #2: With methanesulfonic acid In dichloromethane; water at 0 - 21℃; for 18.25 h; Sealed tube 实验步骤：6.2例29：;从（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸制备（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸1：1盐盐酸盐;步骤1：向装有磁力搅拌棒的1650mL厚壁玻璃压力瓶（Ace Glass，Inc.，8648-157）中加入75g（306.9mmol）的（1S，3aR，6aS） - 实施例28中制备的八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸盐酸盐/氯化铵混合物，375mL二氯甲烷和497mL乙酸叔丁酯。将所得混合物在环境温度（约210℃）下剧烈搅拌以破碎大的聚集体以提供自由搅拌的悬浮液。使用盐水 - 冰浴将该悬浮液冷却至内部温度0℃，并在15分钟内滴加75.4mL（1162mmol）甲磺酸，在此期间内部温度升至5℃。密封压力瓶，并在18小时内剧烈搅拌下将反应混合物温热至环境温度（约210℃），在此期间反应混合物变成白色无机盐在琥珀色溶液中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却，小心地将压力瓶放空并打开盖子。将混合物转移到3L烧瓶中并在搅拌下在冰浴中冷却。在35分钟内向混合物中加入400mL 50％（wt：wt）的NaOH水溶液，同时保持其温度低于20℃。停止搅拌并使各相分离。将有机相（~850mL）移至单独的容器中。用375mL二氯甲烷萃取剩余的水相和抹布层（pH 13，~800mL）。合并有机相（~1250mL）并用水（2×225mL）洗涤。过滤所得有机相以除去碎布层和任何不溶物质，通过旋转真空蒸发除去溶剂，得到48.3g深琥珀色油状物。油的1H NMR光谱显示（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯。按照相同程序得到的第二种制剂是50.6g反式 - （1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯油。[0421]步骤2：将97.9g（463.3mmol）来自步骤1的两种制剂的（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯溶解在750mL乙酸叔丁酯中。向装有顶部机械搅拌器，温度计，加料漏斗和回流冷凝器的3升四颈烧瓶中加入。在环境温度（-21℃）下搅拌，在37分钟内滴加44.0g（488.6mmol）草酸在750mL 2-丙醇中的溶液，将混合物的温度升至31℃。加入-50mL草酸溶液后，固体开始沉淀，加入450mL后产生浓稠悬浮液。加入500mL草酸盐溶液后，沉淀的固体重新溶解，得到深黄色溶液。加入600mL草酸溶液后，固体再次迅速沉淀，并持续加入草酸末。然后将该悬浮液加热至78℃，得到薄悬浮液，在搅拌下将其冷却至室温（~110℃）。冷却开始16小时后，过滤收集沉淀的固体，依次用异丙醇（450mL），乙酸异丙酯（450mL）和甲基叔丁基甲基醚（450mL）洗涤。将固体在真空烘箱（30℃，25“真空，N 2流）中干燥，得到118.1g（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸1：1盐（来自（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸盐酸盐）的64％收率，为致密的，棕褐色自由流动的粉末（通过GC分析，纯度为99.7％），其显示出预期的1H-NMR谱。 （1S，3aR，6aS） - 八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸（1：1）盐。[1S，3aR，6aS] - 八氢环戊[c]吡咯的重结晶 - 1-羧酸叔丁酯草酸（1：1）盐：将来自上述步骤2的棕褐色粉末（118.1g，391.9mmol）和异丙醇（1950mL）加入装有3L四颈烧瓶中。用机械搅拌，温度计和回流冷凝器搅拌悬浮液并加热至74℃使盐完全溶解，得到黄色溶液，缓慢搅拌，使溶液搅拌均匀。 o被动冷却至环境温度（-210℃）。冷却开始20小时后，过滤收集沉淀的固体，依次用异丙醇（1L），乙酸异丙酯（1L）和甲基叔丁基甲基醚（1L）洗涤。将固体在真空烘箱（40℃，28“真空，N 2流）中干燥，得到110.45g（1S，3aR，6aS） - 八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸1：1 s。 参考文献：
产率：0.08 g 合成条件：Stage #1: With methanesulfonic acid In chloroform at 0 - 25℃; for 18 h; Stage #2: at 75 - 80℃; for 0.50 h; 实验步骤：[氢氧草酸盐的分离]向250mg氨基酸盐酸盐（i）和实施例29中制备的氯化铵的混合物中加入4mL氯仿和1.7mL乙酸叔丁酯。将所得悬浮液冷却至0℃，然后加入0.25mL甲磺酸。将混合物缓慢温热至25℃，然后在该温度下搅拌18小时。将得到的白色悬浮液冷却至0℃，然后小心地加入1.3mL的50％氢氧化钠水溶液，同时将温度保持在20℃或更低。加入水（15mL）和氯仿（15mL），然后搅拌15分钟。分离各层，水层用15mL氯仿萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤。然后减压蒸发溶剂。向浅绿色残余物中加入2.5mL乙酸叔丁酯和146.7mg草酸的2-丙醇（2.5mL）溶液。将所得混合物加热至75至80℃，搅拌30分钟，使其冷却至环境温度（约20℃），搅拌18小时，然后过滤。将得到的滤饼分别用5mL的2-丙醇和5mL的甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到0.08g（0.27mmol：来自腈（h）的总收率：25％）的叔丁基的草酸氢盐。 （j）为白色固体。 参考文献：
产率：81% 合成条件：Stage #1: With sodium hydrogen sulfate In tert-butyl methyl ether; water for 0.50 h; Stage #2: With dmap; sodium hydrogen sulfate; di- tert -butyl dicarbonate In tert-butyl methyl ether; water at 20 - 25℃; for 5 - 6 h; 实验步骤：如实施例3，方法1（81.7g，0.203mol），叔丁基甲基醚（400mL）和5％NaHSO 4制备的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘基铵盐的混合物将-H 2 O（867mL，0.304mol）搅拌30分钟直至所有固体溶解。将有机相用水（334mL）洗涤，然后浓缩至259mL。加入叔丁基甲基醚（334mL）并将溶液再次浓缩至259mL。加入浓缩过程再重复两次。最后浓缩后，加入t-BuOH（158mL）和二甲基氨基吡啶（5.04g，41.3mmol）。加入Boc 2 O（67.6g，0.31mol）的叔丁基甲基醚（52.0mL）溶液。在环境温度下搅拌5小时后，加入叔丁基甲基醚（158mL）和5％NaHSO 4·H 2 O水溶液（260mL）并搅拌所得混合物。用5％NaCl水溶液洗涤有机相（两次，每次260mL）。将有机相浓缩至320mL，并加入四氢呋喃（320mL）。将有机相再次浓缩至320mL，并加入四氢呋喃（320mL）。再次浓缩至320mL后，加入甲磺酸（80.1g，0.62mol）并将溶液在环境温度下搅拌4.5小时。将反应混合物加入到30％K 2 CO 3水溶液（571mL）中并搅拌。用乙酸异丙酯（320mL）萃取水相。将合并的有机相浓缩至320mL，加入乙酸异丙酯（320mL）。将有机溶液再次浓缩至320mL。用水（320mL）洗涤有机相。将乙酸异丙酯（320mL）加入到有机相中，并将溶液浓缩至192mL。第二次加入乙酸异丙酯（320mL），将有机溶液浓缩至192mL。在2小时内将草酸（24.1g，267mmol）的乙酸异丙酯（448mL）溶液加入到有机溶液中。将混合物搅拌2-4小时，过滤浆液。将白色固体用乙酸异丙酯（100mL）冲洗并在35-40℃下真空干燥，得到52.6g标题化合物（85％收率）;通过实施例3的方法制备的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘基铵盐的混合物，方法2（148g，0.609mol），叔丁基甲基醚（726mL）和搅拌5％NaHSO 4·H 2 O（1.58L，0.913mol）直至所有固体溶解。分离各相，有机相用水（726mL）洗涤。将有机相浓缩至约400mL。加入叔丁基甲基醚（726mL），将混合物浓缩至590mL。重复加入叔丁基甲基醚并浓缩，得到最终体积为350mL。加入二甲基氨基吡啶（8.42g，68.9mmol）和叔丁醇（260mL），然后在0.5小时内加入Boc 2 O（112g，0.52mol）的MTBE（88mL）溶液。将混合物在22-25℃下搅拌5小时。加入5％硫酸氢钠水溶液，将混合物搅拌0.5小时。用5％氯化钠洗涤有机相（两次，每次440mL）并浓缩至270mL。加入四氢呋喃（540mL），将混合物浓缩至270mL;将该过程再重复两次，使最终体积为270mL。在0.5小时内加入甲磺酸（67mL），同时保持低于30℃的温度，并将混合物在22-25℃下搅拌12小时。将混合物加入到30％碳酸钾水溶液（478mL）中，同时保持温度为22-25℃。过滤混合物，分离各相，水相用乙酸异丙酯萃取（两次，每次540mL）。 。将有机相浓缩至270mL，然后用乙酸异丙酯（540ml）蒸发两次，得到最终体积为540mL。将有机相用水洗涤（两次，540mL），然后用乙酸异丙酯（320mL）蒸发两次，得到320mL的最终体积。加入另外的乙酸异丙酯（429mL），然后在2小时内加入草酸（40.4g，0.448mol）的叔丁基甲基醚（321mL）溶液，保持温度为22-25℃。混合物为在22-25℃下搅拌3小时，然后过滤。将滤饼用乙酸异丙酯（100mL）洗涤，并将产物在35-40℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体（88.4g，81％）。 参考文献：