131001-86-0 2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯

危险性质：非危险化学品

2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药和农药领域的分子构建，其衍生物可作为生物活性分子的关键结构单元。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：131001-86-0）

产率：99.5% 合成条件：for 3 h; Reflux 实验步骤：通用方法：在5-10℃下，向21（150g，697.5mmol）的MeOH（1350mL）溶液中逐滴加入SOCl 2（165.0g，2.0当量）。将混合物回流3小时，然后除去MeOH。加入EA以提取产物，并用水，Na 2 CO 3 / H 2 O洗涤EA层，分离并浓缩，得到甲酯，为橙色油状物（158.7g，收率99.5％）。 HPLC纯度为96％。向2L三颈烧瓶中加入得到的甲酯（158.7g），CCl 4（1440mL），NBS（128.7g，1.05当量）和BPO（8.4g，0.05当量）。将混合物加热至80-85℃，搅拌5小时，冷却至室温并过滤。除去溶剂后，将EA加入到残余物中，用2N Na 2 S 2 O 3洗涤，浓缩，得到67，为橙色油状物（229.5g，收率100％）。将CaCO 3（166.3g，2.4当量）加入67（229.5g）在THF（1380mL）和H 2 O（1380mL）的混合溶剂中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌5.0小时，冷却至室温，过滤，用EA萃取，浓缩，得到粗品68，为橙色油状物（199.0g），通过短硅胶柱纯化，得到68，含100％HPLC。纯度为黄色固体（89.4g，产率52.6％）。将硅胶（152.5g）加入到68（152.5g）的DCM（2280mL）溶液中。在0-10℃下分批加入PCC（201.0g，1.5当量）并将混合物搅拌3小时。除去溶剂，得到粗产物69（163.0g），用短硅胶柱纯化，得到69，为黑色油状物（142.7g，收率94.4％）。将对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS，14.7g，0.1当量）加入到69（142.7g）的甲苯（2.8L）和乙二醇（72.9g，2.0当量）的溶液中。将混合物在130℃下搅拌5.0小时，冷却至40℃并浓缩。通过短硅胶柱纯化残余物，得到70，为黄色油状物（160.1g，产率95.0％）。在-10℃下，向70（5g，17.48mmol）的无水THF（90mL）溶液中滴加CH 3 MgCl（25mL，4mol / L）。将混合物搅拌过夜，升温至室温，用NaHCO 3淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱（PE / EA = 4：1）纯化残余物，得到71（4.2g，产率84％），为固体。 1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.72（d，1H），7.53（d，1H），7.33（t，1H），6.23（s，1H），4.18-4.05（m，4H），2.81（s） ，1H），1.78（s，6H）。 MS：m / z = 287和289（M + 1，ESI +）。在-78℃和N 2下，向71（4.2g，14.634mmol）的无水THF（70mL）溶液中滴加n-BuLi（12.3mL，2.5M，2.1当量）并搅拌30分钟。在-78℃下加入硼酸三甲酯（3.2mL，2当量）。将混合物搅拌过夜，升温至室温，用水淬灭并用1N HCl酸化至pH 2-3。将反应混合物搅拌1小时并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱（PE / EA = 3：1）纯化残余物，得到72（176mg，产率6.8％），为固体。 1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ10.36（s，1H），9.08（s，1H），7.78-7.86（m，2H），7.68（t，1H），1.51（s，6H）ppm。 MS：m / z = 191（M + H）。 72（176mg，0.9263mmol），2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮（147mg，1.019mmol，1.1当量）在HCOOH / TEA（1.9mL，v / v）中的混合物= 5：2）加热至110℃保持12小时。将混合物冷却至室温并加入冰水中。将混合溶液用1N HCl酸化至pH 1并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC（PE / EA = 2：1）纯化粗产物，得到20（23.5mg，产率10.8％），为白色固体。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 2, p. 644 - 651 [2] Journal of the American Chemical Society, 2016, vol. 138, # 18, p. 5813 - 5816 [3] Patent: WO2004/37806, 2004, A1. Location in patent: Page 45 [4] Patent: WO2018/205948, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [5] Patent: WO2004/37806, 2004, A1. Location in patent: Page 71 [6] Patent: WO2012/140243, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 141 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 13, p. 2508 - 2517 [8] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 15, p. 7764 - 7769 [9] Journal of Organic Chemistry, 2018, vol. 83, # 10, p. 5791 - 5800

合成路线 2（2. 合成：131001-86-0）

产率：96% 合成条件：With hydrogenchloride In methanolReflux 实验步骤：2-溴-3-甲基苯甲酸（3.7g，17.2mmol，1当量），2,2-二甲氧基丙烷（9g，86.3mmol，5当量）和盐酸（12M，2.9mL，34.4mmol，2当量）的溶液。将甲醇（44mL）回流过夜。冷却后，真空除去溶剂。将残余物溶于Et 2 O中并用水洗涤。将有机萃取物经Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（庚烷/ Et 2 O 97：3）纯化粗产物，得到2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（3.3g，96％），为无色油状物。 Rf = 0.37（戊烷/ Et2O 95：5）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）= 7.47-7.45（m，1H，H-6），7.34（ddd，3J = 7.6Hz，4J = 2Hz，5J = 0.8Hz，1H，H-4）， 7.24（br t，3J = 7.6Hz，1H，H-5），3.93（s，3H，H-9），2.46（s，3H，H-7）。 13C NMR（100MHz，CDCl3）δ（ppm）= 167.9（C-8），139.9（C-3），134.2（C-1），133.2（C-4），128.0（C-6），127.0（C） -5），123.2（C-2），52.6（C-9），24.0（C-7）。 IR（CDCl3）ν（cm-1）= 2951,1729,1433,1293,1193,1142,1029,973,874,789,752,701,573。MS（GC EI，70eV）227.79（[M +]] ，38％），196.79（100％），168.81（23％），88.92（43％）。 参考文献：

• [1] Comptes Rendus Chimie, 2017, vol. 20, # 6, p. 665 - 681 [2] Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 52, p. 11852 - 11859