- 简介
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药物奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体。奈韦拉平，化学名11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[1，4]二氮杂卓-6-酮，是由德国BoehringerIngelheim公司于20世纪90年代初开发的一种非核苷类HIV逆转酶抑制剂(NNRTIs)，能单用或与药物联合治疗成人HIV感染者及AIDS者，它能有效抵抗人体免疫缺乏病毒-1(HIV-1)，主要是阻止HIV复制，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要应用于防止母婴病毒传染。
- 制备
以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经氯化、还原得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
- 是合成抗艾滋病毒和预防艾滋病毒药物萘维拉平的重要中间体
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。
合成路线 1（1. 合成：133627-45-9）
产率：98%
合成条件：With sodium hypobromide; bromine; sodium hydroxide In water at 65 - 75℃; for 4 h;
实验步骤：在0-5℃下，将溴（1.6g）加入到氢氧化钠（1.6g）的淡水或海水（11.8g）溶液中。 在1.5小时内将2-氯-4-甲基烟酰胺（1.7g）加入冷的次溴酸钠溶液中。 移去冰浴，使反应混合物温热至室温。 将所得黄色溶液加热至65℃并保持2小时，并温热至75℃并保持2小时。 当溶液冷却至室温时，用氯仿（30mL）萃取产物三次。 合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩成固体。 用正己烷重结晶，得到粗白色结晶产物。 使用锌粉处理的海水作为原料的产物收率为98％，熔点为70-71℃。 （文献[7]：产率92.3％，熔点69-70℃）。 方案2中显示了3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶的合成路线。
参考文献：
- [1] Letters in Organic Chemistry, 2016, vol. 13, # 1, p. 44 - 48 [2] Green Chemistry, 2017, vol. 19, # 13, p. 2986 - 2991 [3] Patent: WO2016/118586, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 25; 26 [4] Tetrahedron, 1995, vol. 51, # 48, p. 13177 - 13184 [5] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2005, vol. 42, # 6, p. 1211 - 1214 [6] Patent: EP1064265, 2004, B1. Location in patent: Page 5 [7] Patent: EP1070053, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 6 [8] Research on Chemical Intermediates, 2011, vol. 37, # 6, p. 599 - 604 [9] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2013, vol. 50, # 1, p. 145 - 148 [10] Patent: US6136982, 2000, A [11] Patent: CN105859614, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0056; 0058; 0059
合成路线 2（2. 合成：133627-45-9）
产率：83.2%
合成条件：Stage #1: With hydrogenchloride In water at 40℃; Cooling with ice Stage #2: for 2 h;
实验步骤：首先，在反应釜中加入21.6克3-氨基-4-甲基吡啶，在冷水浴中缓慢滴加72mL浓盐酸，升温至40℃后搅拌澄清，30~60min缓慢滴加30mL 30％过氧化氢 温度控制反应2h。反应完成后，用45％氢氧化钠溶液调节系统ρΗ= 3，用三氯甲烷萃取，干燥并除去，得到粗产物。 用石油醚或正己烷重结晶，得到白色或淡黄色针状2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶晶体，纯度99.0％，收率83.2％
参考文献：
- [1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2001, vol. 38, # 1, p. 99 - 104 [2] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, vol. 32, # 1, p. 259 - 263 [3] Patent: CN106243022, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0076-0078 [4] Patent: WO2008/103899, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 72-73 [5] Patent: US5200522, 1993, A [6] Patent: US5668287, 1997, A [7] Patent: US2011/319394, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 70
合成路线 3（3. 合成：133627-45-9）
产率：90.79%
合成条件：Stage #1: at 70 - 80℃; Stage #2: With sodium carbonate In water
实验步骤：实施例-1：式（III）的3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶的制备第一种方法：用乙酸中的铁还原2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶（II; 1000gm，5.75） 将（摩尔）溶解在乙酸（10升）中并加热至70℃-80℃。 加入铁（750克，13.42摩尔）并将温度保持在70℃至80℃。 反应完成后，将反应混合物减压浓缩。 用水（5升）稀释残余物质。 通过加入碳酸钠水溶液将水层的pH调节至8.0-8.5，分离有机层。 用乙酸乙酯（2升）洗涤水层。 将任选的木炭处理后的有机层在减压下浓缩，得到式（III）的3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶。产率：750gm％产率：90.79％HPLC纯度：99.25％。
参考文献：
- [1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1993, vol. 30, # 3, p. 771 - 779 [2] Patent: WO2007/10352, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [3] Patent: WO2007/10352, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23 [4] Patent: WO2007/10352, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 7, p. 2231 - 2241 [6] Patent: WO2007/10352, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18 [7] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1980, p. 2398 - 2404 [8] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2017, vol. 65, # 1, p. 66 - 81 [9] Medicinal Chemistry, 2017, vol. 13, # 4, p. 365 - 374
