1206102-07-9 3-(苄氧基)-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯

作为医药中间体或原料药，用于相关药物的合成制备。

医药

合成路线 1（1. 合成：1206102-07-9）

产率：84% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; water at 28 - 33℃; for 15 - 17 h; 实验步骤：向反应器中加入1-（2,3-二羟基丙基）-4-氧代-3 - [（苯基甲基）氧基] -1,4-二氢-2-吡啶羧酸6（4.302kg，13.47mol），然后加入NaHCO 3。 （1.69千克，20.09摩尔）和242克去离子水。向其中加入21.4kg NMP，搅拌混合物并使温度达到28-35℃。通过加料漏斗在1-3小时内将硫酸二甲酯（2.34kg，18.30mol）滴加到反应混合物中，保持温度在28-33℃。在该温度下搅拌浆液14小时。当认为完成时，将反应混合物冷却至5℃或更低，并通过加入HCl（561mL浓HCl在2806g去离子水中）将混合物中和至pH6。向反应容器中缓慢加入冷的20％盐水溶液，该溶液由8.7kg NaCl，20kg去离子水和14.8kg冰组成，最高温度为100℃。将混合物在0-100℃搅拌2.5小时。将浆液在真空下过滤，并将滤饼用15kg去离子水洗涤两次。将湿固体产物在45-55℃下真空干燥直至获得恒重。得到所需产物1-（2,3-二羟基丙基）-4-氧代-3 - [（苯基甲基）氧基] -1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯7，为浅黄色固体（3.77kg，99.42％） HPLC纯度，84％）。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.60（d，J = 7.5Hz，1H），7.36（m，5H），6.28（d，J = 7.5Hz，1H），5.23（d，J = 5.4 Hz，1 H），5.10（Abq，J = 10.8 Hz，2 H），4.85（m，1 H），3.98（dd，J = 14.3,2.4 Hz，1 H），3.79（s，3 H） ），3.70（dd，J = 14.3,9.0Hz，1H），3.58（m，1H），3.23（m，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2010/68262, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32 [2] Patent: JP5848595, 2016, B2. Location in patent: Paragraph 0050

合成路线 2（2. 合成：1206102-07-9）

产率：89% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; water at 20℃; for 4 h; 实验步骤：向2.88L NMP中的576g化合物6（1.0当量：含5.8％H 2 O）的浆液中加入431g NaHCO 3（3.0当量）和160mL甲基碘（1.5当量），并且 将混合物在室温下搅拌4小时。 冷却至5℃后，在低于10℃下向混合物中加入1.71L 2N HCl和1.15L 20％NaClaq，得到化合物晶体7.过滤，用1.73L H 2 O洗涤并干燥，得到507g化合物7 （89％收率）晶体.1 H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.59（d，J = 7.5Hz，1H），7.40-7.28（m，5H），6.28（d，J = 7.5Hz， 1 H）1 5.21（d，J = 5.4 Hz，1 H），5.12（d，J = 10.8 Hz，1 H），5.07（d，J = 10.8 Hz，1H），4.83（t，J = 5.7 Hz） ，1H），3.97（dd，J = 2.4,14.1Hz，1H），3.79（s，3H），3.70（dd，J = 9.0,14.4Hz，1H），3.65-3.50（m，1H） ，3.40-3.28（m，1H），3.26-3.14（m，1H）。 ：