518048-03-8 2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：518048-03-8）

产率：98% 合成条件：Stage #1: With formic acid; potassium formate In methanol; water at 50℃; for 2.50 h; Stage #2: With sodium hydroxide In methanol; water at 5 - 20℃; for 21 h; 实验步骤：向装有机械搅拌器和温度计的3L三颈烧瓶中加入化合物RLT-8（200g），甲醇（2000ml），甲酸（24.2ml），Pd / C 10％（50％水湿，5.5）。 g）和甲酸钾（5.5g）（溶于300ml水中）。 将所得混合物加热至50℃并搅拌2.5小时。 加入水（300ml）和硫酸（26ml），滤出钯。 将滤饼用甲醇80％溶液（250ml）洗涤。然后将合并的滤液加入到5L烧瓶中，用氢氧化钠水溶液（940ml，1N）将pH调节至8.5。 将所得混合物在室温下搅拌19小时，然后冷却至5℃。 在5℃下搅拌2小时后，形成固体沉淀物并通过过滤分离。 将滤饼用水（200ml）洗涤。 然后将固体在45℃下干燥过夜，得到化合物RLT-9，为白色固体。 （143.4g，收率98％，纯度98.75％）。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 18, p. 5843 - 5855 [2] Organic Process Research and Development, 2011, vol. 15, # 1, p. 73 - 83 [3] Patent: WO2012/103105, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [4] Patent: WO2007/87188, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 35-36 [5] Patent: US2006/122205, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 24 [6] Patent: WO2006/60681, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 33 [7] Patent: WO2006/60711, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 28-29 [8] Patent: WO2006/60731, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 33-35 [9] Organic Process Research and Development, 2017, vol. 21, # 9, p. 1413 - 1418 [10] Patent: WO2015/114608, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 6 [11] Patent: WO2017/220208, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 26

合成路线 2（2. 合成：518048-03-8）

产率：79% 合成条件：With sodium hydroxide In butan-1-ol at 100 - 110℃; for 2 h; 实验步骤：实施例6A：向化合物（XXIIa）（90g，0.23mol）和正丁醇（180ml）的浆液中加入20-25℃的氢氧化钠粉末（35g，0.875mol） - 外加。 将反应物质加热至100-110℃并在100-110℃下搅拌~2小时。 此外，将反应物质冷却至25℃。 将水（270ml）加入到反应物料中，并用浓HCl将反应物料的pH调节至7-7.5。 在20-30℃下加入HCl（95毫升）。 将所得物质在20-25℃下搅拌1小时。 将反应物质进一步冷却至0-5℃并在0-5℃下搅拌1小时。 过滤产物，用水（2×100ml）洗涤，在50-55℃下干燥，得到标题化合物（Xa）64g。 产率：79％，纯度（通过HPLC，按面积归一化）：~98％ 参考文献：

• [1] Patent: WO2016/75605, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 19