化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：22717-55-1）
产率：92%
合成条件：With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
实验步骤：步骤I：4-氯-2-羟基 - 苯甲酸甲酯（VII-II）：向4-氯水杨酸（75g，435.6mmol）的无水DMF（871mL）溶液中加入Cs 2 CO 3（70.7g，217.8）。 依次加入mmol）和MeI（27.5mL，439.9mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 向反应混合物中加入冰冷的水（3L），过滤沉淀的固体并干燥，得到VII-1-I（75g，收率92％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/157022, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 42-43 [2] Patent: US2015/64196, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0128 [3] Patent: EP3042903, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0115; 0116 [4] Patent: WO2018/29604, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 53 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, # 2, p. 334 - 343 [6] Patent: KR2015/31892, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0268-0271
合成路线 2（2. 合成：22717-55-1）
产率：88.6%
合成条件：With sulfuric acid In methanol
实验步骤：一个。 4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯（2f）的制备4-氯-2-羟基苯甲酸（200g，1.16mol）和40ml浓盐酸的混合物。 将400ml甲醇中的硫酸加热回流20小时。 减压蒸发溶剂，将残余物倒入饱和Na 2 CO 3水溶液中，然后用乙醚（3×500ml）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥，并蒸发，得到2f（191.6g，88.6％收率），为油状物。 将其不经纯化用于下一步反应。 IR（纯）3150（OH），1728（C = 0）和1678（C = 0）cm -1。 NMR（CDCl3）δ10.27（br s，1H，OH），7.47（d，1H，JBC = 8Hz，HC），6.80（d，1H，JAB = 2Hz，HA），6.63（d，1H） ，HB）和3.85（s，3H，CH3）。
参考文献：
- [1] Patent: US4888353, 1989, A [2] Patent: EP234872, 1991, B1 [3] Patent: US6313310, 2001, B1 [4] Patent: US5484763, 1996, A [5] Patent: US4420476, 1983, A [6] Patent: EP3404033, 2018, A1
合成路线 3（3. 合成：22717-55-1）
产率：98%
合成条件：for 18 h; Inert atmosphere; Reflux
实验步骤：通用方法：方法A：将相应的羧酸（28.96mmol）溶解在MeOH（60mL）中，并将H 2 SO 4（98％，2mL）滴加到溶液中。 将反应混合物在回流下加热18小时，然后将其冷却至25℃并在真空下除去溶剂。 将残余物用水（50mL）稀释，然后加入K 2 CO 3直至pH = 5-6，并用DCM（3×30mL）萃取水溶液。 最后，将合并的有机相用Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到所需化合物，其纯度足以在下一步反应中使用而无需进一步纯化。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 32, p. 4484 - 4488 [2] Dalton Transactions, 2015, vol. 45, # 2, p. 479 - 483 [3] Patent: WO2012/119046, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 90-91 [4] Patent: EP1149092, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 36 [5] Patent: EP2322520, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12 [6] Patent: JP5714152, 2015, B2. Location in patent: Paragraph 0068 [7] Journal of the American Chemical Society, 2010, vol. 132, # 11, p. 3664 - 3665 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, # 2, p. 310 - 319 [9] Heterocycles, 1998, vol. 48, # 10, p. 2173 - 2183 [10] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 6, p. 1076 - 1087 [11] Patent: US2004/106653, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 40 [12] Patent: WO2004/45610, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 130 [13] Patent: WO2010/56767, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 88 [14] Tetrahedron Letters, 2016, vol. 57, # 48, p. 5301 - 5303 [15] Organic and Biomolecular Chemistry, 2018, vol. 16, # 11, p. 1837 - 1842
